Carátula del artículo
Mecanismos moleculares y manejo clínico de la tuberculosis resistente a fármacos: ¿Un enemigo invencible?
Molecular mechanisms and clinical management of drug-resistant tuberculosis: an invincible enemy?
Keyla María Vera Ramírez k3ylita_917@hotmail.com
Médico General. Ministerio de Salud Pública. Hospital Básico Huaquillas. República del Ecuador., Ecuador
Maryuri Jessenia Dávila Morocho
Médico General. Ministerio de Salud Pública. Hospital Básico Huaquillas. República del Ecuador., Ecuador
Iván Marcelo Gusqui Gusqui
Médico General. Ministerio de Salud Pública. Hospital Básico Huaquillas. República del Ecuador., Ecuador
Kimberly Ivanova Anguisaca Castillo
Médico General. Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social. Centro de Salud B Huaquillas. República del Ecuador., Ecuador
Mayra Alexandra López Lalangui
Médico General. Ministerio de Salud Pública. Hospital Básico Huaquillas. República del Ecuador., Ecuador
Vanessa Alexandra Guartizaca Durán
Médico General. Ministerio de Salud Pública. Hospital Básico Huaquillas. República del Ecuador., Ecuador
Alex Patricio Morales Carrasco
Médico General. Universidad Técnica de Ambato. República del Ecuador., Ecuador
Maestrante en Dirección y Gestión Sanitaria. Universidad Internacional de la Rioja., Ecuador
Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, vol. 38, núm. 2, pp. 77-92, 2019
Sociedad Venezolana de Farmacología Clínica y Terapéutica
INTRODUCCIÓN
La tuberculosis (TBC) es una enfermedad infectocontagiosa de interés para la salud pública a nivel mundial, ocasionada por bacterias del género Mycobacterium, la cual se expresa clínicamente en enfermedades pulmonares y diseminadas1. A pesar de contar con medidas de prevención, control y regímenes de tratamiento estandarizados, su tasa de morbimortalidad sigue siendo considerablemente elevada, estimándose 1,3 millones de fallecimientos en el año 2017 en pacientes HIV-negativos; añadiéndose 300 mil muertes en pacientes seropositivos, lo cual consagra a esta enfermedad como la principal causa de mortalidad de causa infecciosa a nivel mundial. A su vez, se estima que 10 millones de personas padecieron la TBC en ese año, siendo más frecuente en adultos y geográficamente los casos se concentran en India, China, Indonesia, Filipinas, Pakistán, Nigeria, Bangladesh y Suráfrica, países que lideran la lista de morbilidad de esta enfermedad2.
Múltiples causas están detrás de este fenómeno, pero uno de los de mayor relevancia en los últimos años es el aumento de cepas resistentes al tratamiento, reconocida como una de las principales amenazas para evitar el cumplimiento de los objetivos en el control de la TBC a nivel mundial para el año 2020 (tasa de incidencia de 4-5 casos por 100 mil habitantes por año y 10% de mortalidad)2. La resistencia farmacológica de cepas de M. tuberculosis (MTB) generalmente es causada por mutaciones genéticas y puede clasificarse en TBC-multidrogorresistente (TBC-MDR), tuberculosis extensamente resistente (TBC-ER) e incluso se ha planteado un estadio pre-extensamente resistente (TBC Pre-ER), los cuales son determinados por el tipo de fármaco para el cual la cepa presenta resistencia, siendo importantes para evaluar la conducta terapéutica a seguir3,4.
Se estima que globalmente más de 550 mil pacientes con TBC desarrollan resistencia a la rifampicina (RIF), que es el fármaco de primera línea con mayor eficacia contra la enfermedad y el 82% de estos presentan TBC-MDR. Los principales casos de resistencia se han encontrado en India (24%), China (13%) y Rusia (10%), constituyendo el 47% de los casos globalmente2. Este aumento en la incidencia de resistencia farmacológica, especialmente entre los años 2008 y 2013, amerita la aplicación de una terapéutica diferente a la convencional con nuevos fármacos menos potentes, con mayores efectos secundarios y esquemas de mayor duración, así como pruebas de sensibilidad a medicamentos antituberculosos que representan un mayor gasto económico2.
Las limitaciones actuales en el diagnóstico y tratamiento de la TBC resistente a fármacos convierten a esta enfermedad en un enemigo que parece ser invencible con tasas de curación exitosa aproximadamente del 55% para TBC-MDR y 30% para TBC-ER5; no obstante, numerosos hallazgos y avances se han realizado sobre los mecanismos que generan resistencia farmacológica en las cepas de MTB, lo que ha permitido plantear nuevas estrategias diagnósticas como las pruebas moleculares, que permiten la detección rápida del ADN de la cepa bacteriana y las mutaciones relacionadas a la resistencia farmacológica. De esta manera, se puede iniciar un tratamiento temprano en base a las pruebas de susceptibilidad farmacológica que mejorarán los resultados de los pacientes. Por otro lado, muchos fármacos nuevos y replanteados se están evaluando en fases experimentales y clínicas, y aunque falta evidencia para demostrar su eficacia, es uno de los principales pasos para dar frente a este viejo y aparentemente invencible enemigo. Por esta razón, esta revisión describirá los mecanismos de resistencia farmacológica, así como las actuales estrategias diagnósticas y terapéuticas detrás de la TBC resistente a fármacos.
Tuberculosis resistente a fármacos: conceptos básicos de la enfermedad
La definición de la resistencia a fármacos en la TBC puede verse según diferentes perspectivas, tomando en cuenta el antecedente farmacológico del paciente (resistencia en pacientes nuevos o resistencia en pacientes previamente tratados) o según el nivel de resistencia del fármaco utilizado (monorresistente y polirresistente). Según los antecedentes farmacológicos, se define la resistencia en pacientes nuevos como aquellos casos donde durante estudios microbiológicos se aísla una cepa de MTB resistente al tratamiento cuya patología ha sido tratada durante menos de un mes o que no ha iniciado tratamiento farmacológico. Asímismo, se define a la resistencia en pacientes previamente tratados en aquellos donde se aísla una cepa de MTB resistente a fármacos antituberculosos que han recibido tratamiento farmacológico, al menos durante un mes, excluyendo la quimioprofilaxis6,7.
Por su parte, la Organización Mundial de la Salud (OMS) establece una clasificación según el nivel de disminución de la eficacia a los fármacos antituberculosos en: 1) Monorresistente: como aquellos pacientes donde se aíslen cepas de MTB resistentes a 1 fármaco de primera línea; y 2) Polirresistente: cuando aíslen cepas de MTB resistentes a más de un fármaco de primera línea, que no sean la isoniazida (INH) o RIF a la vez8. Los fármacos antituberculosis pueden ser clasificados en 5 grupos9,10:
· Grupo 1: los tratamientos orales de primera línea donde se incluyen INH, RIF, etambutol (EMB) y pirazinamida (PZA), aunque se puede añadir la rifabutina cuando se administra concomitantemente terapia antirretroviral.
· Grupo 2: fármacos inyectables: kanamicina, amikacina, capreomicina, estreptomicina.
· Grupo 3 o FQ: entre estas la moxifloxacina, levofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina.
· Grupo 4: los bacteriostáticos orales de segunda línea: etionamida, protionamida, cicloserina, terizidona, ácido para-aminosalicílico.
· Grupo 5: agentes con eficacia no demostrada claramente: clofazimina, linezolid, amoxicillina/ ácido clavulánico, tioacetazona, carbapenémicos (imipenem/cilastatina, meropenem/ácido clavulánico), INH a altas dosis, claritromicina, bedaquilina y delamanida.
Como se ha comentado previamente, la resistencia a la TBC también puede clasificarse, según la resistencia al grupo farmacológico, en “TBC-MDR”, donde la eficacia a INH y RIF se ve disminuida; a su vez la “TBC-ER”, donde además de existir disminución de la eficacia a estos dos fármacos de primera línea, presenta resistencia tanto a uno de los 3 fármacos inyectables de segunda línea (capreomicina, kanamicina y amikacina), como a las fluoroquinolonas (FQ) o grupo 3. Mientras que, la TBC-PreER es un estadio en el cual la eficacia a INH-RIF se ve disminuida, pero posee conjuntamente resistencia a FQ o a alguno de los fármacos inyectables. No obstante, esta última categoría no es una clasificación avalada por la OMS y es necesario investigar mediante estudios prospectivos las verdaderas implicaciones clínicas en los pacientes que son identificados con este estadio4. Por último, se han observado casos de TBC resistente a todos los fármacos de primera y segunda línea, además de las FQ y a algunos fármacos del grupo 5, obteniendo peores resultados clínicos con alta mortalidad, pero su clasificación en la actualidad no son totalmente aceptadas9.
Epidemiología de la tuberculosis resistente a fármacos: enfoque en Latinoamérica
Según el “Reporte de Tuberculosis” de la OMS, el 3,5% de los nuevos casos de TBC y el 18% de los previamente tratados padece de TBC-MDR, y de estos el 8,5% presenta TBC-ER. Más de 160 mil casos de resistencia farmacológica fueron notificados en el año 2017 (lo que representa apenas el 25% de las cifras estimadas por esta organización), siendo mayor al año anterior. Asimismo, las tendencias evidenciadas en países con estudios de seguimiento para resistencia farmacológica a las drogas antituberculosas demuestran un aumento de la proporción de los casos de TBC-MDR2.
La TBC es una enfermedad de importante variabilidad y se estima que ésta se deba a los diversos genotipos de las cepas bacterianas que incluso se asocian a brotes en regiones geográficas específicas. Por ejemplo, la cepa Beijing, descrita en China en los años 90, presenta mutaciones en los genes rpoB, rpsL, katG y embB que la caracterizan por la resistencia a la RIF, INH, EMB y estreptomicina11. Este genotipo es responsable de brotes en pacientes HIV-positivos transmitidos de forma nosocomial, además de ser hipervirulento, por esta razón su diseminación a nivel global constituye un importante problema de salud pública12,13. Otras cepas encontradas a nivel mundial son la Haarlem, CAS (centro-asiático), EAI (indio-africano del este), T1 y LAM (latinoamericana-mediterránea)14. Estas cepas son clasificadas según patrones de polimorfismos en la región DR (direct repeat, por sus siglas en inglés) del cromosoma a través de una técnica denominada “spoligotyping”, por lo tanto se agrupan en clúster y permiten el estudio epidemiológico de la dinámica de transmisión poblacional a nivel mundial15.
En Latinoamérica, en consonancia con los objetivos planteados por la OMS, la Organización Panamericana de la Salud (OPS) inició un “plan de acción para la prevención y control de Tuberculosis” en el que se traza como objetivo reducir la mortalidad de esta enfermedad en la región de las Américas un 24% este año 2019, en comparación al 2014. En esta región, se han alcanzado los objetivos de reducción de prevalencia, incidencia y nuevos diagnósticos; sin embargo, según las estimaciones de estas organizaciones, para el 2013 existió un total de 6900 casos de resistencia farmacológica constituyendo uno de los principales problemas para la prevención y control en la región16. Por esta razón, en conjunto con otras sociedades internacionales, se planteó una hoja de ruta con todas las políticas y estrategias que deben seguirse, donde se prioriza la optimización de la prevención y manejo de la TBC-MDR17.
Según datos de la OPS, de los 6900 casos estimados de TBC-MDR, solo fueron notificados 3765 casos, de los cuales 3589 (95%) estaban en tratamiento, siendo los principales países que reportaron estas cifras: Perú, Brasil, México y Haití. En cuanto al tratamiento, la tasa de éxito fue del 57%, mientras que 25% fueron perdidos en el seguimiento, 8% murieron a causa de la enfermedad, 5% no son evaluados y 5% fracasaron. Por otro lado, se notificaron 117 pacientes con TBC-ER, de los cuales 68 iniciaron régimen terapéutico, donde menos del 30% fueron satisfactorios y 28% fallecieron18.
Brasil es uno de los principales países en Latinoamérica y a nivel mundial en investigación sobre tuberculosis y, a pesar de tomar medidas para disminuir la resistencia farmacológica, la incidencia de estos casos aumentó desde 122 casos (0,2%) en 2003 a 680 casos en 2014 (1,1%)19. Sin embargo, en estados como Sao Paulo, entre 2004 a 2012, se observó una disminución de la mortalidad por esta enfermedad de 30% a 8%, con un aumento en las tasas de curación de 53% a 68%. El principal patrón de resistencia farmacológica fue RIF-INH, por otro lado, el principal régimen terapéutico fue la combinación de 5 fármacos (aminoglicósidos + FQ + EMB + PZA + terizidona). La conversión del cultivo se alcanzó a los 6 meses en el 72% de los casos y solo 2 pacientes no presentaron conversión del cultivo, investigándose y confirmándose como TBC-ER20.
Por su parte, en México también se han realizado estudios moleculares para caracterizar la resistencia farmacológica de la región, por ejemplo, Juárez-Eusebio reportó el crecimiento de casos de TBC-MDR en los estados de Nuevo León, Tamaulipas, Guerrero, Veracruz y Baja California, a pesar de que hay evidencia limitada sobre los genotipos y polimorfismos responsables de la resistencia farmacológica. Por esta razón, realizó un estudio en los estados de Veracruz y Baja California, donde se encuentra el 80% de los casos de TBC-MDR del país, en 54 aislamientos positivos para MTB, evidenciando un total de 10 polimorfismos del gen rpoB en el 50% de las muestras y 22% presentaron mutaciones en el gen katG, que confiere resistencia a la RIF e INH respectivamente. También se reportaron polimorfismos en el gen rrs (13%), gyrA (85%), eis (4%) y tlyA (2%). En relación al linaje genotípico, el más frecuente fue el S (11%), seguido de Haarlem (9%), Ghana (9%) y LAM (7%), lo que demuestra una importante variabilidad genética en la región que debe ser considerada por los equipo de vigilancia epidemiológica21.
Por otro lado, en Perú, que es el principal país en casos de TBC de la región, se estudiaron los linajes en 142 aislamientos de TBC-ER, donde encontraron que el más frecuente fue el Haarlem (43%), seguido del linaje T (27%), LAM (16%) y Beijing (9%), siendo diferente a otros estudios en la región que incluyen tanto cepas sensibles y resistentes, donde el genotipo LAM es el más frecuente. A su vez, describen que la alta variabilidad en las cepas encontradas puede sugerir que la transmisión desde otras regiones puede explicar la alta incidencia de estos casos de TBC22.
Finalmente, Bolivia es otro país con una importante morbilidad de TBC dentro del top ten latinoamericano, por esta razón se realizó un estudio en 7 de los nueve departamento con el objetivo de esclarecer la relación entre el genotipo y la resistencia farmacológica, donde encontraron como familias más frecuentes la Haarlem (39%) y LAM (26%), por otro lado, se han reportado estos genotipos en bolivianos migrantes que llegaron a Europa, lo que sugiere un posible mecanismo de diseminación23. En este sentido, en Buenos Aires-Argentina se encontró también una asociación entre la resistencia elevada a INH y las mutaciones en katG, además el linaje Haarlem fue el más propenso en volverse multirresistente24; mientras que en Colombia se reportó que entre el año 1999-2012 la familia Beijing se asoció a resistencia farmacológica25. Los reportes epidemiológicos y de estudios moleculares son cada vez más frecuentes en Latinoamérica, pero es necesaria mayor investigación para constatar la relación entre los genotipos, la resistencia farmacológica y su relevancia en el tratamiento.
Tuberculosis resistente a fármacos: ¿Por qué sucede?
La TBC es una enfermedad infecciosa causada por los organismos pertenecientes al “Complejo Mycobacterium tuberculosis” (CMT), que se transmite por vía respiratoria a través de las gotitas de flügge, la cual se asienta en el tejido pulmonar iniciando la infección. El M. tuberculosis es el patógeno obligatorio de mayor relevancia en este complejo, que tiene la capacidad de persistir en estado latente por años en el organismo debido a los diversos mecanismos de evasión que posee para atenuar y disminuir la respuesta inmune. Algunos de estos mecanismos son la alteración del ambiente e interacción fagosoma-lisosoma en los macrófagos de los receptores de reconocimiento de patrones asociados a patógenos, la manipulación de la presentación antigénica o la respuesta de las células T, pero al ser susceptible a fármacos se evidencian buenos resultados en el tratamiento26.
Para entender los mecanismos asociados a resistencia farmacológica hay que diferenciar el término resistencia de la bacteria, como la capacidad heredable de resistir los efectos de un fármaco al que su progenitor era susceptible, de otros conceptos relacionados como tolerancia, en donde el organismo resiste de forma transitoria concentraciones de antibióticos bacteriostáticos que serían letales debido a un crecimiento lento o a la entrada en fase de latencia. Esto impide al antibiótico realizar su acción, o persistencia, en donde una subpoblación de las bacterias persiste luego de la acción del antibiótico, lo que describe heterogeneidad bacteriana. Estas diferencias señalan entonces que la resistencia farmacológica de MTB se origina por diversas mutaciones heredadas que afectan la efectividad del tratamiento27.
La resistencia farmacológica de MTB es un ejemplo de selección positiva a pesar de que esta micobacteria presenta una baja tasa de mutación, ausencia de transferencia horizontal de genes y plásmidos de resistencia. Las evidencias demuestran que la resistencia a fármacos por parte de MTB se origina de forma rápida debido a otros determinantes como el tamaño del gen diana de la mutación, por lo tanto a mayor tamaño mayor probabilidad de mutación, además del tamaño de la población bacteriana, que son altas en pacientes con falla al tratamiento28.
Los principales mecanismos de mutación de MTB ocurren de novo; los cuáles se deben a polimorfismo de un solo nucleótido, polimorfismos multinucleótidos, inserciones o deleciones (indels) o reordenamientos de genes cromosómicos5,29. Ésta puede originarse por mala adherencia al tratamiento, inadecuada supervisión, factores socioeconómicos que impidan la accesibilidad a centros de salud, malabsorción, baja concentración de la droga por variaciones farmacocinéticas en los pacientes o inmunodeficiencia, entre otros, que disminuyen la concentración del fármaco en el microambiente bacteriano9, aumentando en primer lugar la probabilidad de cambios epigenéticos como la inducción de bombas de eflujo, las cuales son mecanismos de bajo nivel de resistencia farmacológica, pero que permiten la replicación de la bacteria por semanas, con mayor riesgo de mutaciones espontáneas en genes diana asociados a multirresistencia30,31.
Los principales genes dianas asociados a mutaciones son rpoB para RIF, pncA que confiere resistencia a la PZA, gyrA y gyrB que genera resistencia cruzada a las FQ o katG, inhA para INH o embB para EMB32,33. En la Tabla 1 se muestran las principales dianas de resistencia farmacológica de los fármacos anti-tuberculosis, evidenciando que los genes afectados son responsables de la expresión de enzimas activadores de prodrogas y proteínas de unión del fármaco, pero además se han reportado otros mecanismos como las bombas de eflujo, enzimas inactivadoras del fármaco y defectos en la reparación del ADN que aumenta la tasa de mutación de la micobacteria5,5,34-37. En relación a la bedaquilina y delamanida, los últimos fármacos en ser aprobados e incluidos en el régimen terapéutico de la TBC, se han reportado mutaciones en genes como rv0678, atpE y pepQ. fdg1 y fbiCrespetivamente, pero debido a su reciente entrada, su relevancia clínica debe ser determinada35.
Tabla 1
Principales fármacos antituberculosis y genes dianas de resistencia farmacológica
Adaptado de Koch y cols. (5), Alcaide y cols. (7), Nguyen (36) y Smith y cols. (37). EMB: etambutol; FQ: fluoroquinolonas; INH: isoniazida; PZA: pirazinamida; RIF: rifampicina. *Levofoloxacina, Moxifloxacina, Gatifloxacina.
Se ha descrito que las mutaciones relacionadas a resistencia farmacológica involucran funciones biológicas importantes de la bacteria, por lo tanto, le cuestan a la bacteria una reducción de su “fitness” o resistencia de la cepa bacteriana comparado a las cepas susceptibles. No obstante, algunas mutaciones que se asocian a altos niveles de resistencia pero a bajo costo biológico (katG S315T, rpoB S531L, rpsL K43R o gyrA D94G) son encontradas en mayor frecuencia en los aislamientos clínicos, lo que sugiere que estas mutaciones han sido seleccionadas positivamente. Por otro lado, pueden surgir mutaciones compensatorias, las cuales tienen como finalidad atenuar los efectos de la reducción del “fitness” bacterianos producido por las mutaciones asociadas a resistencia farmacológica, por ejemplo, las mutaciones en el gen katG reducen la activación de la INH por disminución de la actividad de la catalasa peroxidasa, pero esto conllevaría a la micobacteria a ser susceptible frente al estrés oxidativo, por lo que se propone la sobreexpresión del gen AhpC que codifica una hidroperoxidasa que contribuye en las defensas contra el daño oxidativo en la bacteria29,38.
La resistencia y transmisión de estas cepas puede ocurrir entonces en dos escenarios: a) primaria: donde se da la transmisión de una cepa resistente a un nuevo hospedador; b) adquirida o secundaria: donde se genera nuevas resistencias a otras drogas en el mismo hospedador35. Se ha reportado también la importancia de la transmisión nosocomial de la TBC-MDR por parte de los trabajadores de la salud, siendo de mayor importancia en países sub-desarrollados y endémicos para la infección de VIH, que sugiere también la reinfección por cepas resistentes39,40. Además, ahora se plantea también la transmisión comunitaria, donde los pacientes se contagian con cepas resistentes presentes en la comunidad, más que por adquisición de cepas sensibles que se vuelven resistentes por tratamiento inadecuado41.
Por otro lado, los estudios de secuenciación genómica completa están cobrando mayor interés a nivel mundial como herramienta para conocer los mecanismos asociados a resistencia, ya que puede identificar múltiples mutaciones en un análisis simple, pero requiere altas concentraciones de ADN de MTB. Cada vez más protocolos están siendo probados para extraer y purificar el ADN completo de la micobacteria42,43. En la actualidad, existen bases de datos donde se comparten todos estos resultados, permitiendo recrear la secuencia de las cepas de MTB como la base de datos ReSeqTB44. Coll y cols., realizaron un estudio en 6465 aislamientos de más de 30 países, evidenciando que las mutaciones más comunes fueron: polimorfismos de un solo nucleótido, indels y grandes deleciones; este estudio permitió determinar un perfil de resistencia para la identificación de cepas de TBC-MDR y la TBC-ER frente a las cepas sensibles45.
Por otro lado, Mansol y cols realizaron una investigación con una data de más de 5000 secuenciaciones del genoma de MTB aislados globalmente, identificando la resistencia farmacológica según las regiones del mundo, a su vez, se observó que las cepas bacterianas adquieren resistencia inicialmente a la INH (katG) y luego a la RIF, mientras que la resistencia a los fármacos de segunda línea generalmente ocurre luego de la resistencia a los fármacos de primera línea46. De esta manera, los estudios genómicos permiten detectar la susceptibilidad farmacológica, epidemiología molecular, transmisión e incluso determinar nuevas dianas de tratamiento y es un componente importante a considerar en la vigilancia epidemiológica de la enfermedad47.
Factores de riesgo
Como factores asociados de mayor importancia se destacan: historia previa de TBC con uso de tratamiento corto, irregular, no supervisado y suspensión del tratamiento de primera línea48-51, contacto con un paciente con TBC51,52, así como la presencia de comorbilidades, en especial inmunosupresión por infección de VIH49,53. También se consideran otros factores personales y sociodemográficos que inciden en menor grado como la edad (aunque varía entre las regiones), el sexo masculino, la pobreza, grado de instrucción baja, el estado civil casado, la indigencia, encarcelamiento, alcoholismo y tabaquismo, lo que describe la necesidad de estudios regionales para poder determinar las poblaciones de riesgo49,50,54.
Pruebas diagnósticas de la tuberculosis resistente a fármacos
Para realizar un adecuado manejo de la TBC-MDR, el diagnóstico, verificación y evaluación de la resistencia a fármacos antituberculosos constituye un papel fundamental para instaurar el tratamiento adecuado y disminuir las tasas de morbimortalidad. Si un paciente diagnosticado con la enfermedad inicia un esquema terapéutico, pero presenta resistencia farmacológica, hay mayor probabilidad de falla terapéutica y muerte prematura, por lo tanto una importante parte de los recursos deben ser guiados hacia diagnosticar la resistencia de manera precoz55.
Las actuales limitaciones que deben ser superadas para darle frente a esta enfermedad son la baja capacidad para evaluar la susceptibilidad farmacológica, ya que pocos laboratorios pueden evaluar todos los fármacos, o varía la sensibilidad y reproductibilidad de algunas pruebas. Idealmente, se necesitaría una prueba de bajo costo, fácil aplicación y rápida para determinar el diagnóstico de TBC pulmonar o extrapulmonar en pacientes con o sin infección de HIV y que valora la sensibilidad a los fármacos antituberculosos de primera línea10. Además, menos de 25% de los pacientes con TBC-MDR tiene pruebas sobre susceptibilidad a fármacos de segunda línea, por lo que no se excluye de forma precoz los casos de TBC-ER, ocasionando fallas y retrasos en el tratamiento adecuado10. En los siguientes apartados se comentarán los métodos convencionales y las nuevas pruebas diagnósticas que han surgido con el objetivo de combatir esta enfermedad.
Métodos convencionales de detección y pruebas moleculares rápidas para detectar la resistencia farmacológica
El diagnóstico de TBC se realiza en base a patrones clínicos-epidemiológicos, radiológicos y microbiológicos, no obstante el “diagnóstico” de resistencia farmacológica requiere otro enfoque paralelo del manejo clínico de la enfermedad susceptible a fármacos. Por ejemplo, en el patrón clínico-epidemiológico, además de encontrar la sintomatología clínica respiratoria y constitucional de la enfermedad, el empeoramiento de los signos y síntomas del paciente a pesar de recibir tratamiento farmacológico puede sugerir fallo de tratamiento por resistencia farmacológica. En este sentido, es de vital importancia hacer énfasis en los antecedentes farmacológicos con antituberculosos del paciente debido a que se ha evidenciado que el uso previo de un fármaco como monoterapia durante más de un mes representa el principal predictor de resistencia a dicho fármaco. De igual forma, se debe investigar acerca de contactos con casos de TBC-MDR, así como el lugar donde habita el paciente ya que puede existir una alta prevalencia de fármacorresistencia, que expliquen el comportamiento de la patología56.
En cuanto a patrones radiológicos, ya están ampliamente establecidos los signos que pueden observarse en la evolución clínica de la enfermedad, desde la fase primaria, posprimaria y avanzada, pero poca información sugiere resistencia farmacológica per se. Es así como el tamaño (≥ 30 mm) y el número de cavidades (≥3) se pueden relacionar a multirresistencia, mientras que la bilateralidad y la afectación pleural puede hacer referencia a progresión de la enfermedad y posiblemente resistencia al tratamiento, Sin embargo, estos signos por sí solos no son confiables al ser marcadores del proceso patológico y no de resistencia farmacológica57,58.
Lo anterior expuesto refleja por qué el criterio microbiológico continúa siendo el de mayor relevancia para el diagnóstico de TBC, principalmente a través de técnicas de baciloscopia (observación microscópica del bacilo en muestras clínicas) y cultivos en medios sólidos. En el caso de las técnicas para evaluar la resistencia farmacológica, se puede realizar un estudio fenotípico por medio del aislamiento de la bacteria con los cultivos y el uso de los fármacos o a través de métodos moleculares59. Los cultivos en medios líquidos tienen ventajas sobre los medios sólidos al presentar mayor sensibilidad y menor tiempo requerido para la detección del crecimiento de la micobacteria, sin embargo, el tiempo de detección varía entre 2-4 semanas, por lo que también se han realizado test basados en la amplificación de ácidos nucleicos por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o la amplificación isotérmica de ácidos nucleicos. Las desventajas de estas técnicas son la falta de sensibilidad que no iguala al cultivo, la variabilidad en los resultados y son medianamente complejas, por lo que la OMS ante la falta de evidencia no recomienda su uso como reemplazo del cultivo60.
No obstante, la entrada al escenario clínico de las nuevas pruebas moleculares, tanto para el diagnóstico de la enfermedad como la susceptibilidad farmacológica al detectar mutaciones genéticas, ha generado cambios de paradigmas en el manejo clínico de la enfermedad por su rapidez y facilidad, por lo cual, la OMS en el año 2010 avaló el test Gene Xpert. MTB/RIF para diagnosticar TBC-MDR en adultos y niños61. Posteriormente, se han desarrollado otras pruebas para detectar resistencia a fármacos de segunda línea, pero a pesar de estar disponibles varios test, los resultados deben ser interpretados con cautela y por personal experimentado58.
Gene Xpert MTB/RIF
El Gene Xpert. MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale Ca., USA) es una PCR a tiempo real que destaca por la posibilidad de realizar el diagnostico de TBC en muestras de esputo en menos de 2 horas, mediante la identificación de su ADN y mutaciones en el gen rpoB, determinando la resistencia a la RIF, lo que permite iniciar de forma rápida el tratamiento antituberculoso con los fármacos adecuados. Sus ventajas son evidentes, por la facilidad para manejar el equipo puede ser realizado por personal de laboratorio con un entrenamiento básico ya que es un ensayo molecular de amplificación genética automatizado e integrado en sus fases de extracción, amplificación y detección a través de un sistema de cartuchos de un solo uso que son insertados en el equipo, mientras que se utilizan 5 sondas tipo “molecular beacon” que, al estar presente una mutación, no se unen con su secuencia diana y dejan de emitir fluorescencia, identificando la resistencia farmacológica62,63.
Desde su desarrollo, se han realizado 4 generaciones del test (software y combinación de los cartuchos), realizando estudios que demuestran una especificidad global de todas las generaciones del 99% y sensibilidad del 89% para el diagnóstico de TBC y 98% de especificidad y sensibilidad del 95% para la identificación de resistencia a la RIF, de los cuales el 95% de los casos son resistentes a INH, por lo que aquellos casos donde se diagnostique resistencia a la RIF mediante esta técnica debe considerarse como TBC-MDR64. Por otro lado, el límite de detección es de 130 UFC/mL65, por estas razones, la OMS recomienda en la actualidad esta técnica como la primera elección (si está disponible) para el diagnóstico de TBC-MDR o asociada a infección por HIV61.
Diversos estudios a nivel mundial han constatado el uso de esta técnica para el diagnóstico de resistencia farmacológica en muestras pulmonares o extrapulmonares como líquido cefalorraquídeo, aspirado gástrico, urinario, peritoneal o ganglios linfáticos en poblaciones de alta o baja incidencia de la enfermedad63,66-71. La evidencia clínica actual de relevancia que constata el uso de esta técnica en Latinoamérica se muestra en la Tabla 272-77. La entrada de esta prueba molecular en esta región fue constatada por la OPS en el año 2014, donde 12 países de la región ya habían implementado este test en sus sistemas de salud y el resto había realizado una orden de compra para introducirlo en estos últimos años78.
Tabla 2
Evidencia clínicaepidemiológica del uso del Xpert® MTBRIF en el diagnóstico de tuberculosis multirresistente en Latinoamérica
HIV: virus de inmunodeficiencia humana; RIF: rifampicina; TBC: tuberculosis.
Sin embargo, dentro de sus desventajas hay que considerar que solo evalúa las mutaciones en la región RRDR del gen rpoB, es por esta razón que la resistencia farmacológica la RIF que se genere por mutaciones fuera de este sitio, aunque menos frecuentes, no podrán ser determinadas por esta prueba79. A su vez, esta técnica es relativamente cara, requiere calibración periódica y un flujo constante de energía lo que puede complicar su uso en poblaciones de bajos recursos, es por esta razón, que se están desarrollando nuevas herramientas, entre estas, la compañía Cepheid ha sacado al mercado dos nuevos modelos: el Gene Xpert® Omni (portátil con batería) y Gene Xpert® Ultra (con mayor sensibilidad que el convencional y un límite de detección de 10 UFC/ml)63,65. GenoType® MTBDRplus La prueba molecular GenoType® MTBDRplus (Hain Lifescience, Nehren, Alemania) es un ensayo de prueba en línea (LPA; por sus siglas en inglés “Line Probe Assay”), permite identificar mutaciones en el gen rpoB para RIF y el gen katG (alta resistencia) e inhA (baja resistencia) para INH, determinando la susceptibilidad a ambos fármacos. Esta prueba es útil para diagnosticar la TBC-MDR a partir de muestras de esputo y cultivo en 48-72 horas con una alta sensibilidad (>91%) y especificidad (>97%) para la detección de resistencia a RIF y >89% de sensibilidad y 96% de especificidad para la resistencia a INH80. Su funcionamiento se basa en la reacción de amplificación e hibridación inversa del ADN de la micobacteria en tiras reactivas basadas en nitrocelulosa, donde están contenidas en bandas las sondas vinculadas a las secuencias wild-type o mutadas de los genes diana (rpoB, katG e inhA)7. En el año 2008, la OMS avaló el uso del GenoType® MTBDRplus para la detección de las micobacterias relacionadas al CMT y posteriormente, se desarrolló la versión 2 de esta prueba con una mejora en el procesamiento de la muestra que aumentó la sensibilidad de la prueba y entró en el mercado el NTM+MDRTB (Nipro, Tokio, Japón) que permite además diferenciar genotipos de otras micobacterias no pertenecientes al CMT80. Estas 2 pruebas comerciales han demostrado equivalencia con la versión 1 del Genotype® MTBDRplus81. En el año 2016, la OMS actualizó las políticas para el uso de estas pruebas moleculares en base a estos nuevos resultados y recomiendan el uso de cualquier método LPA comercial para determinar la sensibilidad farmacológica a RIF-INH por encima del cultivo, en pacientes con baciloscopia o cultivo positivo (no recomendado como prueba directa o en pacientes con baciloscopia negativa)80. Las investigaciones llevadas a cabo en diversas poblaciones han constatado el uso de este test como prueba complementaria para la detección temprana de TBC-MDR y TBC-ER, especialmente en escenarios de elevada incidencia82-85. El uso de estas técnicas en conjunto al Gene Xpert® MTB/RIF permite complementar los resultados de susceptibilidad farmacológica al validar la resistencia a la RIF y aportar información sobre la susceptibilidad INH86. Al igual que con la técnica anterior, los estudios recientes que han evaluado su uso en Latinoamérica se presentan en la Tabla 3 87-92. A diferencia del Gene Xpert® MTB/RIF, este ensayo requiere ser realizado en laboratorios equipados y con personal entrenado altamente calificado, lo que representa una desventaja para su aplicación debido a su elevado costo, además en algunas poblaciones se ha observado un importante porcentaje de falsos negativos93. Así mismo, para poder llevar a cabo esta prueba se requiere una carga bacilar mayor, por lo que resulta conveniente ejecutarla en muestras con previa baciloscopia positiva94.
Tabla 3
Evidencia clínica-epidemiológica del uso del GenoType® MTBDRplus en el diagnóstico de tuberculosis multirresistente en Latinoamérica.
CMT: complejo Mycobacterium tuberculosis; INH: isoniazida; MTB: Mycobacterium tuberculosis; RIF: rifampicina; TBC: tuberculosis; TB-ER: tuberculosis extensamente resistente; TBC-MDR: tuberculosis multidrogorresistente.
Otras pruebas moleculares
La prueba molecular Genotype® MTBDRsl (Hain Lifescience, Nehren, Germany) forma parte de los test “LPA” para fármacos de segunda línea (misma tecnología al Genotype® MTBDRplus), cuya versión 1 permite diagnosticar la susceptibilidad farmacológica a EMB, FQ y los fármacos inyectables (a través de las mutaciones en los genes gyrA, rrs, embB), por lo tanto, permite el diagnóstico de TBC-ER. Posteriormente, en el 2015 se desarrolló la versión 2 del test que incluye otras mutaciones (gyrB para las FQ, eis para capreomicina). Este test se realiza de manera relativamente rápida, pudiéndose realizar el procesamiento y obtención de los resultados en un día95,96. La OMS recomienda la realización de esta prueba a los pacientes con resistencia farmacológica a la RIF o TBC-MDR, en lugar del cultivo, para determinar la resistencia a FQ y los fármacos inyectables de segunda línea, independientemente del resultado de la baciloscopia97. El INNO-LiPA Rif.TB® (Innogenetics, Ghent, Bélgica) es una prueba molecular basada también en la técnica LPA que permite identificar el ADN de los miembros del CMT y paralelamente detectar mutaciones genéticas en el gen rpoB relacionados a la resistencia a la rifampicina, utilizadas en Reino Unido y Larvia98,99.Otros tests que se están investigando son el uso de la técnica LPA para detectar resistencia a la pirazinamida (gen pncA) y el Xpert XDR® para determinar resistencia a INH, FQ y aminoglicósidos (fármacos de segunda línea), lo que permitiría el diagnóstico de TBC-ER65. Este último se encuentra en la actualidad evaluándose en ensayos clínicos (NCT03728725).
Estudios genómicos
Gracias a la capacidad actual de la tecnología que permite la secuenciación completa del ADN en un tiempo, surge en el campo de la TBC-MDR y TBC-ER la posibilidad de comparar el genoma con bases de datos y poder determinar mutaciones genéticas y realizar asociaciones con fenotipos de resistencia, así como trazar la transmisión de cepas resistentes al detectar el orden de los cambios de los nucleótidos. Otro desafío que permite abordar los protocolos de secuenciación genómica es tratar de estudiar distintas cepas con distintos polimorfismos de un solo nucleótido para explicar la variabilidad en la resistencia farmacológica entre las cepas bacterianas con mutaciones similares100. Por ello, incluir los estudios de secuenciación genómica en el manejo clínico de la enfermedad permitirá la individualización de la terapia farmacológica y mejorar los resultados de cada paciente, pero la viabilidad y el impacto de este enfoque debe ser evaluado en múltiples escenarios (alta-baja incidencia, países desarrollados o subdesarrollados)59.
Tratamiento de la tuberculosis resistente a fármacos: ¿Qué hay de nuevo?
En los últimos años, la TBC-MDR ha ido incrementando considerablemente sus tasas de morbilidad, por lo que se ha convertido en una enfermedad difícil de tratar debido a que existe resistencia a la RIF, fármaco que se emplea principalmente dentro de sus esquemas de tratamiento por su mayor eficacia contra MTB. Este hecho ha favorecido que durante los últimos años se hayan modificado pautas en los regímenes terapéuticos para pacientes con TBC resistente (TBC-MDR y TBC-ER) a fármacos, pero utilizando drogas más costosas, tóxicos y que requieren mayor duración101.
Las últimas drogas en unirse al arsenal terapéutico frente a la TBC fueron la delamanida en el 2013 (familia farmacológica: nitroimidazol; mecanismo de acción: inhibición de la síntesis de la pared celular y la respiración celular) por medio de la aprobación condicional de su comercialización en Europa102 y la bedaquilina en el año 2012 (familia farmacológica: diarilquinolina; mecanismo de acción: inhibidor de la ATP-sintasa), que recibió la aprobación condicional por la FDA103. También se han incluido en los regímenes terapéuticos el replanteamiento de fármacos, que se refiere a drogas que se utilizaban para tratar otras enfermedades pero que en la actualidad se están utilizando frente a la TBC, entre estas, FQ, amikacina, clofazimina, linezolid y algunos beta-lactámicos (carbapenémicos y amoxicilina/ ácido clavulánico)104. Por otro lado, el conocimiento de los mecanismos genéticos asociados a resistencia farmacológica en TBC permitirá identificar nuevas dianas de tratamiento y mejorar los resultados en estos pacientes.
Principales recomendaciones para el manejo médico de la TBC-MDR y TBC-ER
El tratamiento de la TBC-MDR es complejo y como se ha comentado previamente, costoso, de larga duración, con mayores efectos adversos y de baja probabilidad de curación. En líneas generales, se debe iniciar con algún fármaco del grupo 1 que sea aún susceptible (PZA o EMB, deben ser considerados como adyuvantes por su limitada actividad), luego se va escalando las opciones terapéuticas con un fármaco del grupo 2 y 3. Los fármacos del grupo 4 y 5 se utilizan como complemento para un régimen de 4 fármacos a los que se les puede añadir la PZA105.
Según los lineamientos planteados por la OMS, en pacientes con resistencia confirmada a la INH y sensibles a la RIF, el tratamiento debe iniciar con la combinación de RIF, EMB, PZA y levofloxacina por una duración de 6 meses, sin recomendarse la adición de estreptomicina u otro fármaco inyectable. Las pruebas moleculares son recomendadas para guiar el manejo clínico en estos pacientes a través de la identificación de la susceptibilidad farmacológica. En el caso de la TBC-MDR, se requiere un tratamiento más largo (18-20 meses) y se debe iniciar con fármacos de segunda línea, clasificándose en 3 grupos según la guía de la OMS en el 20186,58: · El grupo A se encuentran: FQ (levofloxacina o moxifloxacina), bedaquilina y linezolid, indicándose los 3 fármacos a los que se les asocia otro de los fármacos del grupo B: clofazimina o cicloserina/terizidona. Por otro lado, si se inicia con solo dos fármacos del grupo A, se debe añadir dos del grupo B, mientras que si no se puede utilizar fármacos de estos grupos previos, se deben añadir los siguientes agentes del grupo C: EMB, delamanida, PZA, carbapenémicos, etionamida/protionamida, amikacina/estreptomicina o el ácido para-aminosalicílico (Grupo C), para conformar una terapia de 4 drogas. Los casos específicos, especialmente TBC-ER106, deben ser evaluados según las pruebas de sensibilidad para iniciar un tratamiento efectivo, preferiblemente por un experto que realice una supervisión de cada caso, pero en países subdesarrollados es difícil recibir este monitoreo por lo que se requiere el uso de regímenes estandarizados6,58. Otra recomendación por la OMS es usar un régimen de tratamiento corto por 9 a 12 meses en pacientes seleccionados como susceptibles o con gran probabilidad de susceptibilidad para FQ o aminoglicósidos, en quienes la resistencia a alguno de los componentes del régimen es poco probable (que no hayan sido tratados previamente por más de 1 mes con alguno de estos fármacos). Este régimen se basa en una fase intensiva de 4-6 meses con: kanamicina, moxifloxacina, clofazimina, etionamida, PZA, EMB y altas dosis de INH; seguido de una fase de mantenimiento de 5 meses con: moxifloxacina, clofazimina, PZA y EMB6,9. Por otro lado, en los países subdesarrollados o con pocos recursos se ha recomendado el uso de la estrategia DOTS-Plus que incluye un régimen de 6 fármacos (kanamicina, levofloxacina, etionamida, cicloserina, PZA y EMB) por un periodo de 6-9 meses en una fase intensiva y luego por 18 meses 4 fármacos (levofloxacina, etionamida, cicloserina y etambutol), requiriendo un mínimo de 18 meses de tratamiento luego de la conversión del cultivo58. El monitoreo del tratamiento es recomendado por la OMS a través del cultivo del esputo, el cuál debe repetirse de forma mensual. A su vez, el modelo de tratamiento sigue siendo ambulatorio, recomendándose siempre un modelo descentralizado y debe asociarse siempre medidas que mejoren la adherencia terapéutica como educación a los pacientes, apoyo (alimentos o ayudas financieras), soporte psicológico, formación al personal de salud, comunicación con el paciente o monitores digitales6. La conversión de cultivo es uno de los principales indicadores de éxito en el tratamiento y. en el caso de la TBC sensible a tratamiento, está definida por dos cultivos negativos recolectados en al menos 1 mes de diferencia, por otro lado, el tiempo de conversión del cultivo se define desde el inicio de la terapia farmacológica hasta la fecha del primero de los cultivos negativos seriados, sin embargo en el escenario clínico de la TBC-MDR aún existen varios criterios y no se ha llegado a un consenso definitivo. En un estudio realizado con la data del Programa DOTS en adultos con cultivos positivos y TBC-MDR, los cuáles iniciaron tratamiento con fármacos de segunda línea entre 2000-2003, evidenciaron que los cultivos positivos basales se convirtieron en una mediana de 3 meses y que los factores predictores de falla en la conversión fueron: la resistencia a la PZA, FQ, tioamidas, uso previo de FQ, falla en el tratamiento previo y alcoholismo. También evaluaron los criterios de conversión, encontrando una sensibilidad del 84% y especificidad del 94% para predecir falla del tratamiento cuando se presentaba ausencia de conversión luego de 9 meses de terapia farmacológica, utilizando como criterio de conversión: 5 cultivos negativos consecutivos107.
Nuevas estrategias en estudio
Otros fármacos están bajo investigación para conocer su eficacia frente a TBC y posteriormente frente a TBC-MDR, entre estos los más prometedores son el PA-824 o pretonamida, que es un nitroimidazol similar a la delamanida, con el potencial de disminuir el tiempo de tratamiento en estos pacientes, que es uno de los principales aspectos a conseguir en los regímenes terapéuticos usados para esta enfermedad. Este fármaco se encuentra actualmente en Fase III de ensayos clínicos, siendo probado en un régimen corto de 6 meses con bedaquilina y linezolid o “NiX-TB” (NCT02333799), así como en conjunto a moxifloxacina y PZA en el ensayo clínico “STAND” (NCT02342886) y en el régimen “BPaMZ” (bedaquilina+PA-824+moxifloxacina+PZA) (NCT03338621).
Se están evaluando también en fases clínicas fármacos del grupo de las oxazolidinonas (sutezolid, delpazolid y posizolid; mecanismo de acción: inhibición de la síntesis de proteínas en el ribosoma 23S), imidazopiridina (telacebec; mecanismo de acción: inhibición de la síntesis del ATP), etilenodiamina (SQ109; mecanismo de acción: inhibición de la síntesis de la pared celular al inhibir al transportador MmpL3), oxaborol (GSK-3036656; mecanismo de acción: inhibidores de la leucil-ARNt sintetasa) y las benzotiazinonas (PBTZ169, OPC-167832 y TBA-7371; mecanismo de acción: inhibidores de la síntesis de la pared celular)108,109. Los ensayos clínicos más recientes de estos fármacos se encuentran en la Tabla 4. Por otro lado, en fases preclínicas también se encuentras otros fármacos que están siendo evaluados y próximamente estará entrando en el ámbito clínico110,111.
Tabla 4
Fármacos evaluados para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente en fase preclinica
INH: isoniazida; PZA: pirazinamida; RHEZ: rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida; RIF: rifampicina. *RIFAFOUR incluye una sola tableta con rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol.
La Nitazoxanida es un fármaco utilizado globalmente como antiparasitario y para otros microorganismos, el cual también ha sido replanteado para ser usado frente a la TBC y se encuentra actualmente en la Fase II de ensayos clínicos y se espera que entre en regímenes frente a pacientes multirresistentes112. También se están evaluando nuevos regímenes terapéuticos con fármacos previamente aprobados o replanteados, como en el ensayo clínico “STREAM” que se encuentra actualmente en Fase III (NCT02409290), el ensayo clínico “NeXT”, actualmente en Fase III (NCT02454205), el ensayo clínico “endTB”, actualmente en Fase III (NCT02754765) y el ensayo clínico “MDR-END”, actualmente en Fase II (NCT02619994), cuyos objetivos buscan reducir el tiempo de tratamiento y disminuir efectos adversos. La bedaquilina, delamanida y el linezolid son los fármacos con los resultados más esperanzadores y podrían adquirir un rol prominente en los próximos años114. Por otro lado, el ensayo clínico “InDex”, actualmente en Fase IV, está evaluando el uso de la secuenciación genómica previo a la implementación del tratamiento para individualizar la terapia según la resistencia farmacológica, lo que mejoraría los resultados a los 6 meses de tratamiento (NCT03237182).
Las terapias dirigidas al hospedador (Host-directed therapies, en inglés) constituyen una estrategia adyuvante de inmunomodulación que tiene como objetivo acortar la duración del tratamiento, prevenir la resistencia farmacológica, mejorar la respuesta inmune o limitar el daño tisular que empeora los resultados de la enfermedad115. Esta terapia usa fármacos nuevos o replantea el uso de algunas drogas aprobadas con otros fines, siendo los más conocidos imatinib (inhibidor de la tirosina cinasa utilizado en el tratamiento de leucemia), metformina (tratamiento para la diabetes), dosis sub-antimicrobianas de doxiciclina (como inhibidor no específico de las metaloproteinasas) y CC-11050 (inhibidor de la fosfodiesterasa 4 utilizado como antiinflamatorio en patologías como la psoriasis)116. A pesar de estarse planteando muchas dianas de tratamiento basadas en esta terapia117, en la actualidad, hay un solo ensayo clínico de Fase II en curso que está evaluando la terapia dirigida al hospedador, en donde se está comparando el régimen 2HRbZE/4HRb solo y combinado con Everolimus (inmunosupresor), Auranofina (antirreumático), Vitamina D3. y el CC-11050, que está próximo a publicar su resultados (NCT02968927).
Por otro lado, la proteómica (a través de técnicas como la electroforesis en gel 2D y la espectrometría de masas) y la bioinformática (como medio de análisis de sus resultados), son estrategias que pueden ser aplicadas en el campo de la TBC-MDR para el desarrollo de nuevos biomarcadores diagnósticos o dianas farmacológicas al describir el “resistoma” o perfil proteico de las cepas resistentes a fármacos y las vías metabólicas en donde intervienen. Esto sería de vital importancia en algunos casos de resistencia farmacológica donde no se encuentren mutaciones genéticas y se desconozca la causa118,119. Por último, la terapia génica a través del sistema CRISPR/Cas9 es una opción atractiva para ser utilizado en la caracterización de la función de los genes de las micobacterias e identificar potenciales dianas farmacológicas, asimismo, se puede usar para la edición del genoma de MTB en el escenario clínico de la resistencia farmacológica permitiendo la represión de uno o varios genes120,121.
Prevención y control de la TBC resistente a fármacos
En líneas generales, la prevención y control de la TBC resistente a fármacos inicia con medidas propias de la enfermedad, iniciando con el desarrollo y la inclusión de los pacientes en riesgo a programas de vacunación, cribado y control sanitario. El cribado con la PPD o tuberculina, supervisión del tratamiento, el aislamiento y la protección respiratoria son algunas de las estrategias que son recomendadas en la actualidad para disminuir el impacto y diseminación de la TBC en la población. En el personal de salud, el uso de mascarillas de protección respiratoria (N95 o FFP-II) y la formación para su uso adecuado durante la atención de un paciente con TBC, o procedimientos donde pueda haber contacto con fluido contaminado, es fundamental para evitar la transmisión nosocomial106,122,123.
Específicamente para la prevención de TBC-MDR, las mejores estrategias se basan en el adecuado tratamiento y seguimiento de los casos susceptibles, previniendo los casos de resistencia. Por otro lado, el diagnóstico precoz y el tratamiento óptimo con fármacos antituberculosis basado en pruebas de sensibilidad, y en los casos HIV-positivos, el uso de la terapia antiretroviral10,106. En relación, a la investigación de los contactos y la quimioprofilaxis, no hay un consenso aún pero se ha demostrado que el uso de FQ puede ser considerada123,124, aunque se recomienda también esperar los resultados de las pruebas de susceptibilidad farmacológica de la fuente de infección para realizar un tratamiento personalizado125.
Conclusiones
La TBC sigue siendo una de las principales causas de morbimortalidad a nivel mundial a pesar de todos los avances realizados en los últimos años, especialmente en algunos países en Asia y África, donde lamentablemente no se han cumplido los objetivos planteados por la OMS. Una de las causas de esta importante problemática es la cada vez más frecuente resistencia farmacológica de las cepas de MTB, que ocasiona peores resultados terapéuticos. Si bien, en Latinoamérica se está avanzando en el control y prevención de esta enfermedad, también se está incrementando cada vez más los casos de fármacorresistencia y por ende, se pone en peligro el alcance de los objetivos en esta región. Por esta razón, diversas sociedades e instituciones apuestan al control de este temible enemigo mediante la implementación cada vez mayor de las pruebas moleculares y la secuenciación genómica del ADN para el diagnóstico temprano de la enfermedad y la resistencia a fármacos, en conjunto con otras técnicas como la proteómica, la bioinformática y la terapia génica que se utilizarían con el fin de erradicar esta patología.
Por otro lado, cada día se conoce más sobre los mecanismos moleculares de resistencia farmacológica y los genes responsables, lo que permite dar una terapia individualizada según la susceptibilidad y desarrollar nuevas dianas terapéuticas. En relación a los nuevos fármacos en proceso de desarrollo, generan esperanza a los pacientes afectados con TBC-MDR y TBC-ER, pero aún falta tiempo para su aplicación global, siendo necesario primero optimizar las dosis, los regímenes terapéuticos, su duración, interacciones farmacológicas y el perfil de seguridad, por lo tanto sus implicaciones clínicas se verán en los próximos años.
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Notas
Notas
Abreviaturas CMT Complejo Mycobacterium tuberculosis
EMB Etambutol
FQ Fluoroquinolonas
INH Isoniacida
PZA Pirazinamida
RIF Rifampicina
MTB Mycobacterium tuberculosis
TBC Tuberculosis
TBC-MDR Tuberculosis-multidrogorresistente
TBC-ER Tuberculosis-extensamente resistente
TBC-preER Tuberculosis- pre extensamente resistente
HIV Virus de inmunodeficiencia humana
Declaración de conflicto de interés Los autores de esta investigación declaran no tener conflicto de interés.
Notas de autor
k3ylita_917@hotmail.com
