Introducción

Las diversas variaciones de labio y paladar hendido (LPH) constituyen anormalidades de la estructura facial fácilmente reconocibles. Si bien no se correlaciona con alta mortalidad, el LPH representa una causa importante de morbilidad en los niños afectados, acompañada de una carga socioeconómica considerable¹. Los sujetos con LPH a menudo presentan dificultades para alimentarse, hablar y escuchar; las cuales ameritan grados variables de intervención médico-quirúrgica, odontológica y de terapia del habla². Adicionalmente, el LPH tiene un efecto deletéreo significativo en la salud mental de los individuos, y suele requerir intervención psicosocial³.

A pesar del gran impacto que el LPH representa en el cuidado clínico de los individuos que lo presentan, la etiología de esta condición aún no se ha caracterizado claramente⁴. Se han identificado diversas interacciones entre el ambiente y genes específicos en el desarrollo del LPH, pero esta etiología es marcadamente heterogénea⁵. Esto es particularmente relevante en relación a las formas aisladas no sindrómicas del LPH—que componen la mayor proporción de los casos—, donde los factores etiológicos podrían variar de un individuo a otro⁶.

Como consecuencia, la identificación de genes candidatos y la dilucidación de mecanismos genéticos subyacentes se ha convertido en uno de los principales objetos de investigación en el campo de la genética médica en años recientes⁷. El conocimiento y comprensión de los factores causantes del LPH podría contribuir al desarrollo de herramientas noveles de abordaje diagnóstico y terapéutico para esta condición, al igual que un mejor abordaje pronóstico⁸. En esta revisión se presenta una visión integradora sobre el conocimiento actual respecto a la etiología del LPH.

Labio y paladar hendido: situación actual

La prevalencia del LPH es variable a nivel mundial, oscilando entre 1,57-0,57 casos por cada 1000 nacidos vivos; siendo más alta en poblaciones asiáticas, norteamericanas y europeas, y menor en poblaciones africanas⁹. Debe resaltarse que el LPH a menudo no es reportado, en casos donde la observación in utero o periparto no es inmediata. Además, hasta 8,1% de los casos de óbito fetal y aborto presentan alguna forma de LPH¹⁰. Asimismo, el LPH parece ser más frecuente en el sexo femenino, con una relación de casos en niños a niñas de 0,93 según estimaciones globales de la Organización Mundial de la Salud¹¹. El LPH también se vincula con una reducción significativa de la calidad de vida¹², y representa una causa relevante de discapacidad, en correlación con 2,34 años de vida ajustados por discapacidad por cada 100,000 casos¹³. Más allá de esto, el costo económico de los cuidados diarios y el tratamiento quirúrgico del LPH excede los cientos de millones de dólares cada año¹⁴.

El fuerte componente genético del LPH se refleja en su elevada recurrencia en las familias de los afectados, con el riesgo de esta condición siendo de 15 a 56 veces más elevado en estas familias en comparación con la población general¹⁵. Además, estudios en gemelos han reportado concordancia de 33% para gemelos monocigóticos, en comparación con la cifra de sólo 7% para gemelos dicigóticos¹⁶. De manera paralela, se ha identificado un extenso catálogo de factores de riesgo maternos para el desarrollo de LPH, siendo los más prominentes la exposición al tabaco, alcohol y corticosteroides, deficiencia de zinc, deficiencia de ácido fólico y estrés materno¹⁷.

Los casos de LPH pueden categorizarse como sindrómicos cuando ocurren en el contexto de un síndrome genético de etiología conocida o no sindrómicos en caso contrario. Se estima que aproximadamente 70% de los casos de LPH pertenecen a la segunda categoría¹⁸. No obstante, los casos no sindrómicos pueden acompañarse con otras anomalías congénitas esporádicas en hasta 50% de los casos, más frecuentemente defectos cardíacos, deformaciones de miembros, hidrocefalia y defectos del tracto urinario¹⁹. Por otro lado, las causas de LPH sindrómico son abundantes, incluyendo más de 500 condiciones Mendelianas²⁰. En la actualidad, se conceptualizan ambas clasificaciones como extremos opuestos en un espectro continuo, con gran variedad de presentaciones intermedias, y con un grado considerable de solapamiento en relación a los genes participantes en ambas categorías de LPH²¹.

Trastornos de la palatogénesis en el desarrollo del labio y paladar hendido

En mamíferos, el desarrollo del paladar es un proceso complejo que involucra el funcionamiento integrado de una red de factores de crecimiento, receptores de superficie celular y varias moléculas señalizadoras²². En humanos, las crestas palatinas aparecen alrededor de la sexta semana de gestación, compuestos de células mesenquimales derivadas de la cresta neural craneal, y células endoteliales derivadas del mesodermo, ambos grupos recubiertos por células epiteliales derivadas del ectodermo faríngeo²³. El desarrollo normal del paladar exige precisión en los procesos de migración, crecimiento, diferenciación y apoptosis de estas células. Estudios in vivo en ratones han demostrado que estos eventos transcurren en tres grandes etapas: crecimiento vertical descendente de las crestas palatinas en dirección a los lados de la lengua, elevación de las crestas hacia una posición horizontal a medida que se prolonga la mandíbula y fusión de las crestas para formar un cierre transitorio epitelial, que posteriormente sufre una transición a tejido mensenquimal²⁴.

El LPH puede desarrollarse debido a errores en cualquiera de estos estadios, incluyendo fallas en la formación de las crestas palatinas, fusión de las crestas con la lengua o la mandíbula, falta de elevación de las crestas, falla en su fusión, o persistencia del epitelio medial en el cierre²⁵. Estas alteraciones obedecen fundamentalmente a disrupciones en la organización y señalización entre los distintos grupos celulares participantes, especialmente entre el paladar anterior y posterior²⁶. En el paladar anterior, son prominentes los genes Msx1, Bmp4 . Bmp2, las vías de señalización de Shh, Spry2, Fgf10, Fgf7, Shox2 y Efnb1, y los factores de transcripción de la familia TGF-β. En contraste, en el paladar posterior son notorias las alteraciones en los genes Meox2, Tbx22 . Barx1²⁷. Las cascadas de señalización de estas moléculas tienden a converger en distintos puntos, y las alteraciones en cualquiera de ellas se asocian al desarrollo de LPH²⁶.

A la vez, las interacciones defectuosas entre otros genes y mediadores con estas moléculas también pueden propiciar la aparición de LPH. Esto puede observarse notablemente en los casos de LPH sindrómico. Entre estos, el más frecuente es el síndrome de Van der Woude, que corresponde a 2% de los casos de LPH²⁸. Esta entidad presenta fístulas u hoyuelos en los labios inferiores en asociación al LPH, y en su origen son centrales las mutaciones del gen IRF6²⁹. Otra forma sindrómica común es la observada en el síndrome de DiGeorge, que incluye malformaciones cardíacas y renales, pérdida de la audición y retraso en el crecimiento y desarrollo, además del LPH³⁰. La causa de este síndrome se atribuye a la deleción cromosómica 22q11.2, e involucra alteraciones de los genes SOX9, TBX1 . COMT³¹. Aunque estos son los síndromes reconocidos que incluyen LPH más frecuentemente, son también importantes muchos otros, como el síndrome de Cornelia de Lange, el síndrome de Kallman y el síndrome de Saethre-Chotzen³².

Alteraciones genéticas en el labio y paladar hendido no sindrómico

El estudio de la genética del LPH no sindrómico ofrece un panorama considerablemente más complejo, como resultado de diversos factores, como el carácter esporádico de la mayoría de los casos y la predominancia de patrones de herencia no Mendelianos³³. Tradicionalmente, el estudio de genes candidatos se fundamenta en el análisis de modelos animales, especialmente de ratones. Sin embargo, ante la complejidad de los patrones de expresión del LPH, se han utilizado otros abordajes, como la resecuenciación génica, y los estudios de asociación de genoma completo³⁴. Estas investigaciones han revelado que no solo son múltiples las variantes genéticas que intervienen en el origen del LPH no sindrómico, sino que además, estos se vinculan con distintos marcadores polimórficos en distintas demografías³⁵.

Estos avances en la investigación genómica han permitido identificar la existencia de numerosos fenotipos subclínicos de LPH no sindrómico, incluyendo variantes con hoyuelos o marcas labiales, anomalías dentales, defectos del músculo orbicular oral, variantes estructurales cerebrales, deterioro cognitivo, o dificultades para el habla o la lectura¹⁸. Igualmente, se han descrito subfenotipos morfológicos palatinos que pueden ocurrir con o sin la presencia de LPH, incluyendo variantes con úvula bífida, paladar hendido submucoso y anquiloglosia³⁶. Esta caracterización clínica innovadora en desarrollo parece promisoria en relación a futuros estudios genéticos y traslacionales con relevancia clínica. Los defectos del músculo orbicular oral parecen mostrar mayor potencial para la identificación de nuevos genes candidatos, y para su uso en el contexto de predicción clínica³⁷.

Asimismo, se han logrado identificar varios genes clave en la etiología del LPH no sindrómico. Si bien las mutaciones del gen IRF6 de herencia autosómica dominante se han reconocido como causales del síndrome de Van der Woude, otras mutaciones del mismo se han vinculado con el desarrollo de LPH aislado o acompañado de anomalías dentales y fístulas labiales³⁸. La variante de secuencia específica rs642961 es especialmente prominente en este escenario, y parece asociarse con alteraciones del sitio de unión del factor de transcripción AP-2α³⁹. En el LPH, las mutaciones de IRF6 se asocian con hiperproliferación de la epidermis con diferenciación defectuosa, lo cual propicia la aparición de adherencias epiteliales y LPH⁴⁰. Las mutaciones del gen MAFB se han vinculado con LPH. Varios factores de transcripción como IRF, SOX, MSX y BACH se encuentran adyacentes a la secuencia de MAFB; se ha hipotetizado que alteraciones en este gen alteran el funcionamiento de los factores mencionados⁴¹. Finalmente, varios polimorfismos de un solo nucleótido del gen ABCA4, que codifica un transportador dependiente de ATP, también parecen intervenir en este proceso, especialmente en poblaciones asiáticas⁴².

Por otro lado, algunas vías de señalización específicas se han vinculado con el desarrollo de LPH. Las mutaciones con pérdida de función de Msx1 se han asociado con LPH tanto en ratones como en humanos⁴³. Este gen es un blanco de la señalización por BMP, necesario para la expresión de Bmp2 . Bmp4. Las alteraciones en la expresión de estos se han vinculado con el desarrollo de LPH y otras anomalías craniofaciales⁴⁴. Asimismo, las mutaciones de Wnt9b se han asociado con LPH en ratones A/WySn, que tienen mayor incidencia natural de esta condición⁴⁵. Igualmente, se ha comprobado que la vía de señalización de Wnt/β-catenina interactúa con los factores de transcripción Msx1 y Msx2 durante la morfogénesis del sector mediofacial⁴⁶.

Factores ambientales e interacciones gen-ambiente

La identificación de los factores ambientales asociados con LPH es aún preliminar, en tanto idealmente, esta investigación requeriría estudios prospectivos de cohortes con análisis del contenido genético. En efecto, esto representa un objetivo urgente de investigación, correspondiendo a una oportunidad valiosa para la prevención. El uso materno de tabaco se ha asociado consistentemente con riesgo elevado de LPH¹⁸. Este riesgo parece exacerbarse en sujetos con expresión reducida de GSTT1 y NOS3—que codifican enzimas de vías desintoxicantes—, sugiriendo mayor susceptibilidad individual⁴⁷. De manera similar, el consumo materno de alcohol se ha vinculado con mayor riesgo de LPH, especialmente en individuos con baja expresión de ADH1C, codificador de la enzima alcohol deshidrogenasa. En contraste, aunque la deficiencia de ácido fólico y zinc se ha vinculado de manera robusta con otras anomalías congénitas, la evidencia en lo concerniente al LPH es aún insuficiente en la actualidad¹⁸.

De manera similar, la exposición a otros factores ambientales, como la hipertermia, estrés, radiación ionizante, infecciones, y obesidad materna, parecen resultar en riesgo elevado de LPH; pero los hallazgos epidemiológicos disponibles no son concluyentes. Adicionalmente, aunque estos factores muestran mecanismos moleculares claros para el desarrollo de otras anomalías congénitas, estas interacciones podrían no ser completamente extrapolables al contexto de la etiopatogenia del LPH¹⁸. Ante la falta de hallazgos concluyentes, una perspectiva conservadora en el enfoque preventivo del consejo genético podría ser la aproximación más recomendable. Mayor investigación es necesaria en el futuro para esclarecer la importancia relativa de los distintos factores ambientales propuestos en la etiología del LPH⁴⁸.

Conclusiones

El LPH es una anomalía congénita relativamente frecuente que se corresponde con una carga de comorbilidad significativa, importante disminución de la calidad de vida y un costo financiero y social considerable. Sin embargo, la comprensión de su etiología y sus mecanismos genético-ambientales subyacentes es aún insuficiente. En efecto, la investigación de este problema se enfrenta a varios obstáculos notorios, incluyendo la amplia heterogeneidad fenotípica y genotípica de los casos de LPH, sus patrones epidemiológicos ampliamente variables, y la elevada complejidad y costo de los métodos necesarios para su análisis.

A pesar de estas dificultades, la etiopatogenia del LPH constituye un objeto de investigación prioritario. En particular, la comprensión de los genes clave, los factores ambientales relevantes y los mecanismos de interacción gen-ambiente correspondientes podría guiar el diseño y ejecución de nuevas formas de intervención preventiva para el LPH. Esto resalta la importancia instrumental del consejo genético pre-concepcional y durante el embarazo. Adicionalmente, en investigaciones ulteriores es prioritario explorar aspectos aún poco claros sobre la evolución y pronóstico de los casos de LPH, en relación a aspectos como la incidencia de cáncer y problemas de salud mental, y mayor mortalidad.

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Notas de autor

ricardo_lemak@hotmail.com