INTRODUCCIÓN

En la actualidad, la diabetes mellitus gestacional (DMG) es reconocida como una causa importante de morbimortalidad maternofetal, con una prevalencia estimada entre 4-10% a nivel mundial, siendo especialmente prominente en poblaciones asiáticas e hispánicas¹. La DMG se vincula con numerosos resultados adversos para el embarazo, como macrosomía y múltiples complicaciones perinatales². Asimismo, la DMG tiene un impacto endocrino-metabólico a largo plazo, tanto en el feto como la madre, con ambos expuestos a mayor riesgo de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y otros trastornos metabólicos a lo largo de la vida³.

La definición actual de la DMG conceptualiza esta entidad como “una hiperglicemia que se detecta por primera vez durante el embarazo”⁴. No obstante, son numerosos los criterios diagnósticos disponibles, desde las propuestas emblemáticas de White y O’Sullivan, a versiones modernas de varios órganos mayores, como la Asociación Americana de Diabetes o la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo⁵. En efecto, la DMG posee una historia controversial, no sólo en relación a su diagnóstico, sino también su abordaje terapéutico.

Hasta el descubrimiento de la insulina en 1921, la diabetes durante el embarazo era considerada una enfermedad letal tanto para la madre como para el feto⁶. Desde entonces, la insulina ha dominado el arsenal terapéutico para la GDM. No obstante, aspectos como los inconvenientes logísticos para su aplicación—múltiples inyecciones diarias, costo, dolor, necesidad de refrigeración y entrenamiento para el uso de las jeringas—han propulsado el interés en el uso de antidiabéticos orales para la GDM; especialmente la metformina⁷. Sin embargo, son abundantes las preocupaciones en relación a la eficacia y efectos adversos de este fármaco en el contexto de la GDM. En esta revisión se discuten la evidencia preclínica y clínica actual sobre el uso de la metformina para el tratamiento de la GDM.

PAPEL CENTRAL DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA EN LA DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

La resistencia a la insulina (RI), definida como la respuesta celular disminuida a la señalización insulínica, se ha identificado como el fenómeno fisiopatológico clave no sólo en la GDM, sino también en la diabetes mellitus tipo 2, el síndrome metabólico y muchos otros trastornos relacionados⁸. No obstante, en el embarazo, la RI parece tener un papel fisiológico: este patrón de señalización conlleva a un nivel incrementado de ácidos grasos libres (AGL), que son metabolizados de manera preferencial por la madre; al igual que hiperglicemia, resultando en mayor oferta de glucosa para el feto, esencial para su crecimiento y desarrollo⁹. Además, los AGL refuerzan los mecanismos pro-IR a nivel hepático, ensamblando un sistema de retroalimentación positiva¹⁰.

Durante la gestación, la IR es propulsada por la acción de varias hormonas maternas, entre las cuales destaca el lactógeno placentario humano (hPL), además del estrógeno, progesterona y cortisol¹¹. Los efectos de esta señalización incluyen defectos en la fosforilación en los residuos de tirosina de la subunidad β del receptor de insulina y expresión disminuida de IRS-1, GLUT4 y la subunidad p85α de la enzima fosfoinositol-3-kinasa¹². Estos cambios se complementan con la potenciación de la función de las células β pancreáticas (CBP), que se ha correlacionado con el incremento notorio de los niveles de hPL, estrógenos y progesterona hacia el final de la gestación. Este reforzamiento de la secreción de insulina se ha asociado a un incremento de la masa total de CBP, promoción de la transcripción de insulina y aumento de la secreción de insulina estimulada por glucosa, debido a la mayor expresión de GLUT2 en estas células, y mayor oxidación de glucosa en las mismas¹³. Estos mecanismos compensatorios tienden a preservar la euglicemia en presencia de mayores niveles de AGL; la falla o insuficiencia de estas vías para preservar la euglicemia se traduce en el desarrollo de DMG¹⁴.

En este sentido, algunos de los principales factores de riesgo para la GDM son el sobrepeso y la obesidad. Además de potenciar todos los mecanismos fisiopatológicos previamente descritos, la obesidad también favorece el desarrollo de un ambiente pro-inflamatorio sistémico de bajo grado¹⁵. Mediadores como el TNF promueven la RI al causar la fosforilación de los residuos de serina de IRS-1 mediante la activación de las cascadas de señalización de JNK y NF-κB¹⁶. Además, TNF y otras citokinas como IFN. e IL-6, al igual que adipokinas como la leptina, causan en el tejido adiposo un decremento importante en la secreción de adiponectina, una hormona con efecto sensibilizador a la insulina, junto con una disminución de la sensibilidad de los receptores de adiponectina¹⁷. Finalmente, en la GDM también se ha observado menos expresión de PPAR., la cual, si bien favorece la síntesis de AGL, también predispone a la deposición ectópica de lípidos en los órganos diana de la insulina, como el tejido muscular estriado y el hígado, favoreciendo el desarrollo de la RI¹⁸.

FARMACOLOGÍA DE LA METFORMINA EN LA DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

La prominencia de la RI en la etiopatogenia de la DMG es uno de los fundamentos subyacentes al gran interés por la metformina para el tratamiento de esta enfermedad, considerando el notorio efecto sensibilizador a la insulina de esta molécula¹⁹. El hepatocito se ha identificado como la célula blanco por excelencia de la metformina, en particular a través de la modulación de la gluconeogénesis²⁰. Esto puede ocurrir a través de la activación de la protein-kinasa dependiente de AMP (AMPK), promoviendo la producción de ATP mediante la activación de la gluconeogénesis²¹. Asimismo, la metformina parece modular la expresión de la fructosa-1,6-bisfosfatasa en el hepatocito a través de mecanismos independientes de la AMPK²². La metformina también inhibe el funcionamiento del complejo enzimático I en la cadena respiratoria²³. Por último, recientemente se ha sugerido que la metformina exhibe otros mecanismos de acción en otras células, como los enterocitos. En estas células, la metformina también potencia la gluconeogénesis a través de la AMPK, y promueve la secreción del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1)²⁴. Además, la metformina parece modular la composición de la microbiota intestinal hacia un perfil anti-inflamatorio²⁵.

Por otro lado, la farmacocinética de la metformina en la GDM también es objeto de atención particular, especialmente en relación en su penetración de la barrera placentaria²⁶. Típicamente, la distribución de la metformina a los distintos compartimientos corporales y tejidos ocurre a través de diversos transportadores bidireccionales de membrana apical, mayoritariamente de la familia de los transportadores de cationes orgánicos (OCT)²⁷. En los enterocitos, OCT3 y el transportador de monoaminos de membrana plasmática (PMAT) median la absorción; mientras que el ingreso al hepatocito ocurre a través de OCT1, OCT2 y OCT3, y la excreción renal sucede a través de OCT2²⁸. En contraste, en el sincitiotrofoblasto y la placenta, la intervención de los OCT es menos notoria, mientras que es clave la participación de otros transportadores de membrana apical más selectivos como la glicoproteína P (P-gp), MRP1, y BCRP²⁹.

En efecto, la exposición fetal a la metformina parece ser muy baja, con un coeficiente de partición placentaria de sólo 36,3% y concentraciones en la sangre del cordón umbilical de 0,1-2,9 mg/L durante el trabajo de parto³⁰. Esta baja exposición es además potenciada por el incremento importante de la depuración renal de metformina que se observa hacia el final de la gestación³¹. Esto se ha correlacionado con un perfil clínico seguro, sin modificaciones significativas en el riesgo de muerte fetal o neonatal, o malformaciones fetales³². Adicionalmente, las concentraciones de metformina en la leche materna parecen oscilar entre 0,18-1,08% de las dosis ajustadas por peso materno, traduciéndose en muy baja exposición neonatal por esta vía¹².

RESULTADOS CLÍNICOS DE LA METFORMINA EN LA DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

La insulinoterapia se vincula un extenso catálogo de problemas para su implementación, como el dolor local y edema, además de las dificultades en el cumplimiento adecuado de las inyecciones y los efectos adversos clásicos de la insulina como el aumento de peso, hipersensibilidad e hipokalemia³³. Más allá de esto, en la GDM el tratamiento con insulina se ha relacionado con mayor peso placentario, mayor grosor del cordón umbilical y mayor peso fetal³⁴. El impacto clínico de estos inconvenientes en la adherencia al tratamiento, al igual que las consecuencias a largo plazo en la madre y el feto, han resaltado el uso de metformina como objeto de intensa investigación en el tratamiento de la GDM.

El primer ensayo clínico de gran envergadura en abordar este planteamiento fue el estudio Metformin in Gestational Diabetes (MiG), donde se concluyó que dosis de metformina de 500-2500 mg/día, en monoterapia o como complemento de la insulinoterapia, no se asocia con mayor riesgo de complicaciones perinatales en comparación con la insulinoterapia aislada³⁵. Tampoco se consiguió ninguna relación significativa con cambios en los niveles de lípidos circulantes de la madre, niveles de proteína C-reactiva—un marcador inflamatorio— o en el peso al nacer³⁶. Las participantes también reportaron preferir el uso de metformina en comparación con la insulinoterapia, con mayor efectividad percibida³⁷.

Resultados similares se han descrito en varios otros estudios, con ciertos aspectos notorios distintivos. En un meta-análisis publicado por Gui y cols.³⁸, la metformina se asoció con menor ganancia de peso materno y menor incidencia de hipertensión gestacional (HG), pero con mayor incidencia de parto pretérmino. En otro meta-análisis, el uso de metformina se asoció con resultados similares, además de glicemia post-prandial materna significativamente menor³⁹. Por otro lado, Su y cols.⁴⁰ también hallaron mayor incidencia de parto pretérmino, junto con menor ganancia de peso materno y menor incidencia de hipoglicemia neonatal, sin incrementos en la frecuencia de efectos adversos maternos⁴⁰. Li y cols.⁴¹ consiguieron menor frecuencia de ingresos a la unidad de cuidados intensivos neonatales con el uso de metformina en mujeres con GDM.

Numerosos estudios también han encontrado menor incidencia de macrosomía vinculada al tratamiento con metformina, en comparación con el uso de glibenclamida e insulina^42,43. El uso de metformina también se ha asociado a menor probabilidad de requerir inducción del parto o parto instrumental⁴⁴; aunque no parece relacionarse con menor incidencia de parto por cesárea^45,46. De manera similar, el tratamiento de la DMG con metformina no parece relacionarse con menor mortalidad perinatal⁴⁷.

Por otro lado, aún es escasa la investigación a largo plazo en los individuos expuestos a metformina in utero. Se ha reconocido que la exposición a hiperglicemia in utero se asocia a riesgo elevado de obesidad infantil y diabetes posteriormente, más allá del riesgo atribuible a factores genéticos⁴⁸. En un estudio de seguimiento en la descendencia de las madres incluidas en el ensayo MiG a los 2 años de edad, se consiguió que el tratamiento con metformina se asoció con una redistribución positiva del tejido adiposo, con menos grasa visceral y más grasa subcutánea⁴⁹. Sin embargo, en otra investigación en hijos de mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos, el uso de metformina se asoció a mayor glicemia en ayuno y presión arterial sistólica durante a los 8 años de edad⁵⁰. No obstante, el conocimiento en este escenario es aún preliminar y todavía se requiere mucho mayor estudio a futuro para esclarecer el impacto a largo plazo de la metformina en la descendencia de las mujeres con DMG.

Como ocurre en relación a otros tratamientos y enfermedades, no todas las mujeres con DMG responden de manera comparable a la terapia con metformina. Varios factores se han identificado como predictores de mala respuesta a la metformina, con mayor probabilidad de resultados satisfactorios con la insulinoterapia. Estos incluyen la edad materna avanzada⁵¹, el antecedente de DMG en embarazos previos⁵², la presencia de obesidad⁵³ y el inicio temprano de la DMG⁵⁴. Asimismo, mayores niveles de glicemia en ayuno⁵⁵, HbA1C y fructosamina sérica también se han vinculado con peor pronóstico en este sentido⁵¹. Estos indicadores son importantes como guías para el manejo terapéutico en la práctica clínica.

La metformina no es el único antidiabético oral que se ha investigado para el tratamiento de la GDM. La terapia con glibenclamida en particular se ha comparado con la metformina en este escenario. En un ensayo clínico aleatorizado de Silva y cols.⁵⁶, la metformina se asoció con menor ganancia de peso materno, sin diferencias en la glicemia materna en ayuno o post-prandial, en el peso al nacer o en la incidencia de macrosomía; en comparación con la glibenclamida. En otro ensayo clínico, el tratamiento con glibenclamida también se ha relacionado con mayor riesgo de hipoglicemia neonatal y de complicaciones perinatales en general⁵⁷. Sin embargo, la glibenclamida se ha asociado con menor incidencia de fracaso terapéutico en comparación con la metformina⁵⁸. La evidencia sobre otros antidiabéticos orales aún se encuentra en sus primordios, principalmente orientada a las tiazoldinedionas⁵⁹, al igual que algunas meglitinidas e inhibidores de la α-glucosidasa⁷; y hasta la fecha no se dispone de estudios comparativos en relación a la metformina.

CONCLUSIONES

Son aún abundantes las incógnitas circundantes al uso de la metformina para el tratamiento de la DMG. Más allá de su eficacia para distintos resultados maternos y fetales, es necesario clarificar el rol de importancia de los predictores de buena o mala respuesta a la metformina, al igual que el impacto de este fármaco en la salud integral de la descendencia a largo plazo. Asimismo, es llamativa la prominencia de la menor edad gestacional al nacer con la exposición a la metformina durante la DMG, que requiere aún exploración clínica y preclínica. Finalmente, el análisis de otros antidiabéticos orales para el tratamiento de la DMG abre las puertas a muchas oportunidades noveles.

Los embarazos complicados con DMG representan un reto clínico, constituyendo el punto de encuentro entre múltiples campos de estudio, incluyendo ginecología, obstetricia, endocrinología, inmunología, metabolismo y nutrición. Una aproximación multidisciplinaria e individualizada a cada caso ofrecería los mejores resultados para cada madre y su descendencia.

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Notas de autor

javi_perez1991@hotmail.com