Nos anos 1980, moldou-se o atual conceito de vigilância sanitária, no qual o Estado deve salvaguardar os direitos do consumidor e promover as boas condições de saúde da população¹². Em virtude da importância da indústria farmacêutica na economia e na política de saúde do país, houve necessidade do MS instituir e implementar a fiscalização e a inspeção nas indústrias farmacêuticas. Assim, a Secretaria de Vigilância Sanitária (SVS) do MS determinou a todos os estabelecimentos produtores de medicamentos, o cumprimento das diretrizes para BPF para a indústria farmacêutica, por meio da Portaria SVS/MS nº 16, de 6 de março de 1995.

Em 1999, por meio da Lei n° 9782, de 26 de janeiro de 1999, define-se o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS) e é criada a Anvisa. A agência é uma autarquia especial vinculada ao MS com independência administrativa, estabilidade de seus dirigentes e autonomia financeira. Sua finalidade institucional é promover a proteção da saúde da população, por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária¹³.

Com a criação da Anvisa, as ações de fiscalização acompanhadas da implantação e cumprimento das BPF tornaram-se mais expressivas. Conforme a legislação vigente, entre as atividades da Anvisa, destaca-se a concessão do Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF). Em resumo, cabe à Anvisa a implementação e a execução do SNVS^13,14. Dessa forma, a Anvisa é responsável pela regulamentação da fabricação de medicamentos no Brasil e, no uso de suas atribuições, publica as resoluções que devem ser seguidas pelas empresas farmacêuticas que pretendem operar no país, inclusive, obrigando-as a cumprirem as normas de BPF¹⁵.

A partir da criação da Anvisa, surgiu a necessidade de revisar e atualizar as legislações de inspeção vigentes, em consonância com as BPF de medicamentos previstas em procedimentos técnicos emitidos por organizações mundialmente reconhecidas. A inspeção nas linhas de produção de medicamentos é um instrumento para comprovar seu funcionamento em conformidade com padrões que garantam a qualidade dos produtos¹⁵. Neste cenário, as regulamentações começaram a ser revistas e algumas deixaram de vigorar, como exemplo a Portaria nº 16, de 06 de março de 1995, criada pelo MS, que foi revogada pela Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 134, de 13 de julho de 2001, que também foi revogada pela RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003, e, por sua vez, foi revogada pela RDC nº 17, de 16 de abril de 2010, da Anvisa.

O órgão regulador sanitário nacional deve garantir que os medicamentos disponíveis no país sejam seguros, de qualidade e eficácia comprovadas. Com o propósito de assegurar melhor a observância a estas diretrizes, os medicamentos só podem ser comercializados pela indústria farmacêutica após a obtenção do CBPF, emitido pela Anvisa¹⁶.

O fornecimento de medicamentos essenciais de boa qualidade foi identificado como um dos pré-requisitos para a prestação de cuidados à saúde pela OMS, assim como o funcionamento eficaz da regulação nacional de medicamentos e sistemas de controle foi identificado como o principal meio de garantir a segurança e qualidade dos medicamentos.

As BPF são parte fundamental de uma proposta de garantia da qualidade global. Elas também representam as normas técnicas em que se baseia o sistema de certificação da OMS sobre a qualidade de produtos farmacêuticos envolvidos no comércio internacional^6,17.

As orientações de BPF da OMS devem ser usadas como um padrão para justificar o status BPF, que constitui um dos elementos do sistema de certificação da OMS sobre a qualidade de produtos farmacêuticos inseridos no mercado internacional, através da avaliação dos pedidos de autorizações de fabricação e como base para a inspeção de instalações de produção. Elas também podem ser usadas como material de treinamento para equipes de inspeção da fabricação de medicamentos do governo, bem como para promover a produção, o controle de qualidade e a garantia dessa qualidade na indústria¹⁷.

As BPF publicadas pela OMS são aceitas em todo o mundo, inclusive para a liberação de medicamentos comercializados através de alianças entre os países, constituindo fonte relevante de informação para os países em desenvolvimento desprovidos de normas oficiais¹⁸.

A OMS é responsável por dirigir e coordenar as ações de saúde voltadas para as agências das Nações Unidas¹⁸. A exportação de medicamentos por intermédio das agências das Nações Unidas, só é possível após a obtenção de aprovação da autoridade reguladora do país, a Anvisa no caso do Brasil, sendo apenas um pré-requisito para que os fabricantes nacionais possam qualificar seus produtos¹⁹.

Em seguida, após aprovação do órgão regulador sanitário de cada país, a OMS deve avaliar exaustivamente, por intermédio de análises documentais e inspeções, todas as fases de produção de medicamentos, desde a linha de produção até a distribuição do medicamento, com ênfase em padrões unificados de aceitável qualidade, segurança e eficácia em nível mundial. Tal análise é imprescindível para a obtenção da pré-qualificação de medicamentos, que habilita o produtor a fornecer medicamentos considerados essenciais para os países-membros da Organização das Nações Unidas (ONU), organismos especializados associados, como a Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) e o Fundo das Nações Unidas para a Infância (Unicef), a partir das necessidades de assistência farmacêutica^6,17,19,20.

O Programa de Pré-Qualificação de Medicamentos da OMS, criado em 2001, tem como objetivo avaliar a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos, a fim de otimizar o uso dos recursos em prol da saúde e melhorar os indicadores de saúde pública em regiões desprovidas de assistência farmacêutica básica, ou seja, de medicamentos essenciais, e com populações acometidas por doenças negligenciadas. Este é o único programa de garantia de qualidade de medicamentos global^3,21.

O processo de pré-qualificação consiste em uma avaliação cientificamente rigorosa e transparente, o que inclui análise das informações de processos (dossiês) apresentadas pelos fabricantes de produtos farmacêuticos e por intermédio de inspeções nas instalações dos respectivos locais de produção, com a devida fiscalização da produção e avaliação de desempenho. Esta informação, em conjunto com outros critérios de adjudicação, é usada pela ONU e outras agências de aquisições para tomar decisões de compra em relação a medicamentos, vacinas, kits diagnósticos e/ou IFA^5,6,7,21. Esta atividade da OMS, em estreita colaboração com as agências reguladoras Nacionais e organizações parceiras, tem como objetivo priorizar o acesso a medicamentos essenciais^5,21.

Qualquer fabricante de medicamentos pode manifestar interesse em ter seus produtos e unidades de produção avaliados pelo Programa de Pré-Qualificação de medicamentos da OMS. Cada fabricante deve apresentar um dossiê com vasta informação sobre o produto submetido, de forma a permitir que as equipes de avaliação analisem a sua qualidade, segurança e eficácia. A documentação deve ser acompanhada por uma carta de apresentação, uma amostra do produto, bem como o arquivo mestre do local ou Site Master File (SMF) de fabricação do medicamento^5,20.

Em intervalos regulares, a OMS publica um convite em seu site aos fabricantes interessados, solicitando-lhes que participem voluntariamente deste procedimento. Apenas os produtos incluídos no convite e na manifestação de interesse são elegíveis para a pré-qualificação^5,20. Segundo a OMS, o fabricante fornece um conjunto abrangente de dados sobre a qualidade, segurança e eficácia do produto submetido à avaliação^6,7,20,22,23. Isto inclui, por exemplo, informações sobre: Considerações gerais/Organização da empresa; Pessoal; Instalações; Embalagens e acondicionamento; Produção; Controle de qualidade; Estabilidade; Estudos clínicos; Distribuição e comercialização; Documentos regulatórios.

Após a triagem de toda a documentação, se o processo for aceito para a avaliação, o candidato será informado do fato, por carta, incluindo o número de referência do dossiê. A carta servirá como um acordo entre a OMS e o requerente para a participação na pré-qualificação e como um compromisso de cumprir com as disposições do procedimento de pré-qualificação^6,7,20.

Cada candidato poderá solicitar uma audiência ou reunião com os peritos da OMS envolvidos na avaliação dos dossiês deste requerente para esclarecer algumas questões destacadas. A OMS pode prestar assistência técnica aos candidatos em relação à informação do produto adequado a ser apresentada, bem como os requisitos de produção e de controle. As equipes de avaliação incluem o pessoal da OMS e especialistas de entidades reguladoras nacionais em todo o mundo^6,7,20.

A OMS, no momento oportuno, planejará e coordenará a realização de inspeções nos locais de fabricação do produto farmacêutico acabado ou IFA, e nas unidades de testes clínicos ou organizações de pesquisa contratadas^5,7,20,21.

Um relatório de inspeção pública reflete a inspeção realizada e apresenta um resumo das observações e constatações feitas durante a inspeção, mas exclui informações de propriedades confidenciais, bem como todas as observações individuais que foram comunicadas no relatório de inspeção completo. Ele também indica a data, a duração e o escopo da inspeção^6,20.

Os fabricantes de produtos farmacêuticos pré-qualificados serão reinspecionados em intervalos regulares, conforme estabelecido pela OMS, normalmente uma vez a cada três anos. A cada cinco anos, a contar da data de pré-qualificação, ou quando solicitado a fazer isso pelo Programa de Pré-Qualificação de Medicamentos da OMS, o titular de um produto pré-qualificado é obrigado a apresentar dados e informações em relação ao produto para avaliação da OMS^6,20.

Algumas empresas atualmente oferecem serviços de assessoramento, consultoria e treinamento na realização de pré-auditorias para avaliação de conformidade do cumprimento das recomendações de BPF da OMS (Mock Inspection), bem como no auxílio da elaboração de plano de ação, follow-up de ações com a definição de responsabilidades e tempos de execução²³.

As etapas da pré-qualificação de medicamento da OMS são ilustradas na Figura 1.

Figura 1
: Fluxograma com as etapas da pré-qualificação de medicamento da OMS

Assim, o estudo em questão vislumbra avaliar a inserção das BPF da Anvisa no contexto internacional por intermédio de uma análise comparativa da legislação nacional com os principais requisitos técnicos necessários para obtenção da pré-qualificação junto à OMS. Da mesma forma, o trabalho pretende contribuir para uma reflexão ampla e servir como instrumento de consulta no âmbito da produção de medicamentos, fornecendo informações para a qualificação do complexo fabril farmacêutico nacional, com ênfase aos LFO, em consonância com as exigências regulatórias específicas da Anvisa e recomendações da OMS.

As recomendações atreladas aos subtópicos de cada tópico destacado foram analisadas a partir das diretrizes e dos princípios referenciados nos guias da OMS, conforme destacado no Quadro 1. Sendo assim, tais tópicos e seus respectivos subtópicos, com seus requisitos técnicos, foram definidos como imprescindíveis e a partir deles foi proposta a análise comparativa, para verificação da convergência ou divergência da legislação oficial ou através de documentos norteadores (guias) da Anvisa em relação às recomendações dos guias da OMS.

Ainda nesse contexto, a Anvisa elabora guias complementares específicos, de conteúdo abrangente sobre diversos aspectos, como os guias relacionados à Garantia de Qualidade, Validação de Sistemas Computadorizados, Sistemas de Purificação de Água para Uso Farmacêutico e Sistemas de Tratamento de Ar e Monitoramento Ambiental na Indústria Farmacêutica, conforme já destacado na Tabela 2, criando, dessa forma, um arcabouço norteador sem força de lei, porém cada vez mais exigido junto ao setor regulado. Sob o ponto de vista do entendimento, essa apresentação permite fácil visualização dos tópicos e subtópicos abordados na pesquisa e possibilita certa flexibilidade no modo de internalização das atividades propostas, por conta do seu caráter complementar, contanto que sejam tecnicamente justificáveis, em decorrência do seu impacto na qualidade dos medicamentos.

A presente análise comparativa pôde evidenciar a menção dos guias complementares específicos de BPF de medicamentos emitidos pela Anvisa, uma vez que determinadas recomendações da OMS, embora não presentes na regulamentação sanitária nacional em BPF de medicamentos – RDC nº 17/2010, encontram-se nestes guias. Em outros casos, as recomendações da OMS, apesar de presentes na legislação oficial, apresentam-se de forma mais pormenorizada no escopo destes guias orientadores.

Tais orientações, sejam aquelas alusivas à legislação oficial e mesmo as sugeridas pelos guias norteadores, são consideradas fundamentais aos objetivos do trabalho e buscam garantir os princípios essenciais de qualidade, segurança e eficácia na produção de medicamentos.

Segundo a OMS, o gerenciamento da qualidade é uma prática de gestão para a organização e, em situações contratuais, também serve para gerar confiança nos fornecedores, sendo que os conceitos de garantia da qualidade, BPF e de controle da qualidade são aspectos inter-relacionados e de fundamental importância para a produção e controle de produtos farmacêuticos⁶.

Assim, verifica-se por meio de uma análise crítica que, em relação ao tópico “Gerenciamento da Qualidade na indústria de medicamentos: filosofia e elementos essenciais”, não há discordância entre as diretrizes exigidas pela Anvisa referentes aos requisitos técnicos dos subtópicos abordados no tópico em questão, relacionando-os às recomendações da OMS.

Considerando-se que tais exigências fazem parte de procedimentos ligados às BPF, a avaliação sugere que os conceitos nesse campo são aplicáveis de forma geral, demonstrando assimilação por parte da Anvisa dos ideias propagadas no cenário mundial pela OMS.

Assim, ficou clara a demonstração de como todos os subtópicos apresentam-se imprescindíveis para o órgão regulador nacional e estão alinhados às recomendações da OMS no âmbito das BPF de medicamentos, especialmente os que pretendem ser pré-qualificados, ou seja, de qualidade, segurança e eficácia comprovados, para disponibilização junto a organismos internacionais. De forma sucinta, o tópico em questão, abrangendo os requisitos técnicos para cada subtópico atrelado, encontra-se fixado pela Anvisa através da Resolução RDC nº 17, de 16 de abril de 2010, em seu Título II.

Neste contexto, a similaridade entre os conteúdos existentes nos guias da OMS e a RDC nº 17/2010 demonstra a harmonização de pensamento da Anvisa com a OMS. Tal fato caracteriza uma tendência de incorporação de diretrizes internacionais no âmbito da legislação nacional oficial no que versa ao Gerenciamento da Qualidade na indústria de medicamentos: filosofia e elementos essenciais.

A Anvisa estabelece diretrizes que visam erradicar os erros e mitigar os riscos que podem aparecer e acabar comprometendo negativamente as atividades de produção de medicamentos. Estas diretrizes são conhecidas como BPF para medicamentos. Nelas se encontram definidos seus constituintes essenciais, tais como os testes e desafios de validação conduzidos por protocolos de estudos que, após a realização de seus ensaios, provêm conteúdo para confecção de relatórios conclusivos que devem ser mantidos e modificados por outro estudo de validação nos casos em que ocorrem alterações significativas e nas revalidações periódicas, que visam manter sempre a reprodutividade dos processos.

A análise possibilitou avaliar a importância do tópico, demonstrando consenso em relação aos conceitos fundamentais de validação difundidos internacionalmente pela OMS, como requisito primordial para a implantação e reconhecimento do cumprimento das BPF de medicamentos.

As recomendações da OMS encontram-se previstas de forma oficial pela Anvisa nos requisitos técnicos relacionados aos subtópicos que compõem o tópico abordado na RDC nº 17/2010 - Título V e na RE nº 899, de 29 de maio de 2003, que dispõe, especificamente, sobre o Guia de Validação de Métodos Analíticos, e, de forma complementar e pormenorizada, com caráter orientativo nos Guias relacionados à Garantia de Qualidade²⁵, tópicos como: Validação de Limpeza, Validação de Processos Produtivos Não Estéreis e no Guia de Validação de Sistemas Computadorizados²⁶.

Por último, o estudo comparativo individual de cada subtópico e seus respectivos requisitos permitiram traçar um cenário mais fidedigno do grau de observância entre as partes envolvidas, possibilitando emitir um diagnóstico de alinhamento das exigências da Anvisa, de acordo com as orientações da OMS. Isto parece demonstrar um entendimento que a adoção de um regulamento para BPF passa pela instituição de atividades de validação à luz do órgão regulador nacional.

Para que seja possível obter água no nível de qualidade desejado, é necessário considerar a qualidade da água disponível e a qualidade da água desejada, avaliando, desta maneira, as possíveis técnicas de tratamento e suas restrições e possibilitando a utilização de sistemas complementares ao tratamento.

Diante deste cenário, a Anvisa publicou recentemente, em 2013, um guia de Qualidade para Sistemas de Purificação de Água para Uso Farmacêutico²⁷, cujo objetivo é descrever os requisitos mínimos necessários para os sistemas de produção de água para uso farmacêutico.

Cabe destacar que, por ser um documento complementar, como alternativa aos critérios apresentados, podem ser adotados procedimentos diferentes, contanto que sejam tecnicamente justificáveis, sob parecer favorável do órgão regulador.

Isto posto, fica evidenciado que as orientações referenciadas nos guias da Anvisa acerca dos requisitos técnicos de BPF aplicados às tecnologias empregadas na purificação de água para uso farmacêutico estão em constante atualização, a fim de buscar melhorias e de reduzir o risco de contaminação, seja química, biológica ou microbiológica.

Assim sendo, a análise da documentação específica demonstrou que o tópico em questão também apresenta um alto grau de convergência entre as recomendações da OMS, com ênfase no Technical Report Series (TRS) n° 970, Anexo 2 de 2012, e a legislação sanitária vigente proposta pela Anvisa – RDC n.º 17/2010, em seu Título VI: Água para uso farmacêutico, uma vez que ambas as referências preconizam a observância de tópicos como: Especificações de qualidade da água, Métodos de purificação de água, Sistemas de purificação, Armazenamento e distribuição de água e Considerações operacionais. A Anvisa não aborda de forma pormenorizada procedimentos relacionados ao subtópico para inspeções em sistemas de água.

Entretanto, mesmo apresentando esta pequena divergência acerca dos requisitos das BPF dedicados ao subtópico supracitado, as normatizações da Anvisa, bem como suas orientações, demonstraram estar alinhadas às condições mínimas recomendadas pela OMS para a fabricação de medicamentos, visto que contemplam todos os itens considerados imprescindíveis, em sua totalidade, quanto ao impacto na qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos produzidos, fato esse considerado fundamental pela OMS.

Isto pode ser evidenciado por meio da descrição dos requisitos técnicos do subtópico VIII – autoinspeção e auditorias de qualidade do tópico “Gerenciamento da Qualidade na indústria de medicamentos: filosofia e elementos essenciais”, que destacam, por exemplo, a necessidade do estabelecimento de procedimentos que contemplem utilidades e sistemas críticos (por exemplo, sistemas de água para uso farmacêutico) relevantes às BPF.

Dessa forma, fica caracterizada também a busca da Anvisa no contexto geral em promover a harmonização do entendimento sobre o tópico na regulamentação sanitária, em conformidade com o pensamento da OMS, uma vez que o conteúdo dos documentos elaborados pelo setor regulador é fundamentado nas recomendações internacionais da OMS, fazendo com que esteja em consonância com as tendências mundiais das BPF.

Sem uma validação adequada dos ambientes de salas limpas, a qualidade dos produtos na visão da Anvisa pode ser questionada. A validação, a certificação e o monitoramento de ambientes de salas limpas irão variar e dependerá da classificação destas áreas. Por esta razão, é importante ter um projeto adequado na tentativa de validar e ou monitorar estes ambientes.

No entendimento da OMS, as recomendações de BPF ditam que é primordial haver um controle de qualidade em cada etapa do processo, por isso, é de suma importância que um plano de qualificação do sistema de tratamento de ar seja estabelecido, planejado e ocorra desde o início do processo, quando o controle é possível de uma maneira mais abrangente a um custo menor, de acordo com as diretrizes da Anvisa.

Em suma, a análise comparativa promovida abordando de forma ampla o referido tópico demonstrou que os critérios exigidos pela Anvisa por intermédio, principalmente, do Guia da Qualidade para Sistemas de Tratamento de Ar e Monitoramento Ambiental na Indústria Farmacêutica de 2013²⁸, que dispõe sobre as BPF para sistemas AVAC, são tão abrangentes e rigorosos quanto os princípios e diretrizes da OMS concernentes ao tópico destacado, corroborando o objetivo prioritário do órgão regulador, a fabricação de produtos com qualidade, segurança e eficácia para o consumo da população.

Dessa forma, foi verificada ao longo do estudo, a concordância do teor das exigências realizadas pela Anvisa alusivas aos subtópicos, que compõem o tópico abordado, frente às recomendações da OMS.

* E-mail: jorge.costa@fiocruz.br