Efectividad de Plasma Rico en Fibrina en Lesiones de Osteonecrosis de los Maxilares Asociada a Medicamentos: Resumen Estructurado de Evidencia (FRISBEE).

Vicente Muñoz; Ignacio Agüero; Benjamín Puente; Rafael Souper; Julio Villanueva; Matías Dallaserra

FRISBEE

Received: 07 June 2024

Revised document received: 20 June 2024

Accepted: 10 July 2024

RESUMEN

Introducción: Este trabajo de investigación tiene como objetivo evaluar y determinar la efectividad del uso de plasma rico en fibrina (PRF) como tratamiento para las lesiones de osteonecrosis de los maxilares asociadas a medicamentos (MRONJ).

Métodos: Se realizó una búsqueda en Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante el cribado de múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas, analizamos los datos de los estudios primarios y preparamos una tabla de resumen de los resultados utilizando el método GRADE.

Resultados y conclusiones: Se identificaron siete revisiones sistemáticas que en conjunto incluyeron 14 estudios primarios, de los cuales, solamente uno corresponde a un ensayo clínico aleatorizado, y el resto a estudios observacionales. No es seguro establecer con claridad si el uso de PRF mejora o contribuye a la resolución de lesiones de osteonecrosis de los maxilares asociados a medicamentos, debido a que el nivel de certeza de la evidencia es muy bajo.

Palabras clave: PRF, Osteonecrosis, Antirresortivos, Epistemonikos, GRADE.

ABSTRACT

Introduction: This research aims to evaluate and determine the effectiveness of using platelet-rich fibrin (PRF) as a treatment for medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ).

Methods: A search was conducted in Epistemonikos, the largest database of systematic reviews in health, maintained through the screening of multiple information sources, including MEDLINE, EMBASE, Cochrane, among others. Data were extracted from the identified reviews, analyzed from the primary studies, and a summary of findings table was prepared using the GRADE method

Results and conclusions: Seven systematic reviews were identified, which together included 14 primary studies, of which only one was a randomized clinical trial, and the rest were observational studies. It is unclear whether the use of PRF improves or contributes to the resolution of medication-related osteonecrosis of the jaws due to the very low certainty of the evidence.

Key words: PRF, Osteonecrosis, Antiresorptive, Epistemonikos, GRADE.

PROBLEMA

La osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos (MRONJ), se caracteriza por un área de hueso expuesta en la región maxilofacial que no sana por más de 8 semanas en un paciente que recibió terapia farmacológica y no tiene historia de radioterapia en al área¹^,². Los bifosfonatos, anticuerpos monoclonales y otros medicamentos antirresortivos o anti angiogénicos son fármacos que se utilizan para reducir el riesgo de complicaciones esqueléticas en pacientes con cáncer, osteoporosis, metástasis ósea o hipercalcemia maligna, pero debido a su uso prolongado aumenta el riesgo de generar MRONJ³^-⁷. Su etiopatogenia proviene de la supresión de la remodelación ósea y su efecto antiangiogénico que altera los mecanismos fisiológicos del hueso produciendo una acumulación de osteocitos no viables en el tejido y la apoptosis de los osteoclastos⁵^,⁸.

El tratamiento de esta patología consiste en la eliminación del tejido necrótico y la cicatrización del tejido circundante, actualmente existen varias terapias coadyuvantes, como la terapia con ozono, cámara de oxígeno hiperbárico, láser y concentrados plaquetarios de origen autólogo como lo es el Plasma Rico en Plaquetas (PRP) o Plasma Rico en Fibrina (PRF)⁹^,¹⁰. El PRF es un concentrado con alta concentración de factores de crecimiento y factores plaquetarios, que tiene propiedades inmunomoduladoras y angiogénicas que promueven la cicatrización y cierre de heridas, el crecimiento y maduración de los huesos, estabilización de injertos, el sellado de heridas y la hemostasia¹¹^,¹²^,¹³^,¹⁴.

MÉTODO

Se realizó una búsqueda en Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Se extrajeron los datos desde las revisiones identificadas y se analizaron los datos de los estudios primarios. Con esta información, se generó un resumen estructurado denominado FRISBEE (Friendly Summaries of Body of Evidence using Epistemonikos)¹⁵^,¹⁶, siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metaanálisis del total de los estudios cuando sea posible, una tabla de resumen de resultados con el método GRADE y una sección de otras consideraciones para la toma de decisión.

Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta
¿Cuál es la evidencia? (Figura 1).	Se identificaron siete revisiones sistemáticas¹⁷^-²³ que incluyeron 14 estudios primarios 24-37 de los cuales, solamente uno corresponde a un ensayo clínico aleatorizado (ECA)²⁴, y el resto corresponden a estudios observacionales²⁵^-³⁷. Dentro de los estudios observacionales, se encontraron dos estudios de cohorte concurrente²⁵^,²⁶, cuatro estudios de cohorte no concurrente²⁷^-³⁰, dos estudios serie de casos³¹^-³² y cinco estudios de reporte de caso³³^-³⁷.
Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*	Todos los estudios primarios incluyeron pacientes con diagnóstico de MRONJ del maxilar, mandíbula o ambos²⁴^-³⁷. Se excluyeron pacientes con antecedentes de radioterapia en el área de cabeza y cuello o alguna enfermedad ósea metastásica de los maxilares²⁴^-³⁷.
Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*	En todos los estudios se realizó el desbridamiento del tejido y hueso necrótico e infectado²⁴^-³⁷; pero solo en tres estudios indicaron el límite del desbridamiento quirúrgico. En dos de estos estudios³⁶⁾ el límite correspondía a encontrar hueso sangrante, mientras que en el estudio²⁶ restante, el límite se determinó radiográficamente y por la apariencia del hueso. Por otro lado, en un estudio³⁶ se realizó el desbridamiento quirúrgico y la extracción de implantes dentales. En otro estudio²⁵, posterior al desbridamiento quirúrgico se realizó irrigación con Ceftriaxona 2 g en 1L de suero fisiológico. En otro estudio²⁶, se utilizó grasa bucal para ayudar al cierre del defecto óseo en 5 pacientes. En tres estudios²⁵^,²⁷^,³⁵ se realizó un tratamiento conservador previo al tratamiento quirúrgico. En uno de estos estudios²⁵ se indicó Cefalosporina de 3ra generación intravenosa 1g dos veces al día, analgésicos, irrigación en la zona afectada y enjuagues con Clorhexidina al 0.12% más una higiene oral, en otro estudio²⁷ se indicó Amoxicilina/Ácido Clavulánico 4g al día, enjuagues con Clorhexidina al 0.12% e irrigación en la zona afectada con Povidona Yodada por 10 días, en el tercer estudio³⁵ se prescribió Ciprofloxacino 750 mg al día y enjuagues con Clorhexidina sin especificar la concentración por 3 meses previos al tratamiento quirúrgico. En 11 estudios²⁴^,²⁶^-²⁸^,³¹^-³⁷ se utilizaron membranas de PRF. En uno de estos estudios ³⁷ se utilizaron dos membranas de PRF, una sobre el hueso remanente y la otra suturada al tejido blando adyacente, en otro estudio ⁽³⁴ se utilizó PRF más proteína morfogénica ósea 2 (BMP-2). En dos estudios²⁵^,³⁰ se utilizó fibrina rica en plaquetas leucocitarias (L-PRF) y en otro estudio²⁹ se utilizó plasma rico en factores de crecimiento (PRGF). Solamente en un estudio²⁸ se utilizó terapia antibiótica posterior al tratamiento quirúrgico con Amoxicilina/Ácido Clavulánico 4g al día por 15 días.
Qué tipo de desenlaces midieron	El desenlace que se midió en los estudios primarios corresponde a la resolución del cuadro clínico, entendiéndose como ausencia de fístula, infección y/o dolor. No fue posible determinar el promedio del tiempo de seguimiento debido a que hay estudios que no reportan dicha información. De aquellos estudios que sí lo reportaron, el tiempo de seguimiento fluctuó en un rango entre los 4 a 74 meses.
* La información sobre los estudios primarios es extraída desde las revisiones sistemáticas identificadas, no directamente desde los estudios, a menos que se especifique lo contrario.

RESUMEN DE LOS RESULTADOS

La información sobre los efectos del PRF en pacientes con MRONJ está basada en 14 estudios primarios que incluyeron un total de 170 pacientes.

Los 14 estudios evaluaron el desenlace de resolución del cuadro clínico basándose en ausencia de fístula, infección y/o dolor²⁴^-³⁷ (170 pacientes).

El resumen de los resultados es el siguiente:

No está claro si el uso de PRF mejora o contribuye a la resolución de lesiones de osteonecrosis de los maxilares asociados a medicamentos, debido a que el nivel de certeza de la evidencia es muy bajo.

Tabla de resumen de resultados (SoF) (GRADE)

OTRAS CONSIDERACIONES PARA LA TOMA DE DECISIÓN

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

La evidencia presentada en este resumen aplica a pacientes adultos sin exclusión de sexo, con una lesión de osteonecrosis o presencia de hueso expuesto necrótico del maxilar y/o mandíbula que no cicatriza y que ha persistido durante al menos 8 semanas, asociada a medicamentos antirresortivos por vía oral o intravenosa (bifosfonatos, antiangiogénico y anticuerpos monoclonales).
No aplica para pacientes que hayan sido sometidos a radioterapia en la región maxilofacial, lesiones que tienen menos de 8 semanas de evolución, ni tampoco para pacientes que no hayan sido sometidos a los medicamentos anteriormente mencionados. Tampoco aplica para pacientes que actualmente presentan cáncer ni que tengan o hayan tenido lesiones de tipo cancerosas en regiones cercanas a la aplicación del plasma rico en fibrina.

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

En este resumen se incluyó solamente el desenlace de resolución del cuadro patológico, el cual fue el único desenlace medido reportado por las revisiones sistemáticas. Si bien los autores de este resumen concordamos con las revisiones sistemáticas que la resolución de la osteonecrosis es uno de los desenlaces más importantes a evaluar, consideramos que se dejaron fuera de la medición los desenlaces de dolor, efectos adversos, tiempo operatorio e infección postoperatoria, los cuales podrían ser motivo de estudio. Esto último se explica debido a la ausencia de la medición objetiva de estos desenlaces por parte de los primarios.

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

A la luz de los resultados presentados, los niveles de certeza de la evidencia son muy bajos y la falta de estudios comparativos en relación con los desenlaces impide establecer un efecto beneficioso o adverso. Sin embargo, la dirección del efecto de la intervención podría confirmarse con futuros estudios clínicos a largo plazo y de mayor calidad metodológica. Específicamente, se requieren estudios que evalúen desenlaces adversos, cuenten con un tamaño muestral mayor, sean aleatorizados y oculten sus secuencias. Además de los estudios clínicos, también se necesitan revisiones sistemáticas y metaanálisis bien desarrollados para evaluar si existen mayores beneficios potenciales del uso de plasma rico en fibrina en lesiones de osteonecrosis asociada a medicamentos.

Consideraciones de recursos

Ni las revisiones sistemáticas ni los estudios primarios presentaron un análisis de los costos y beneficios asociados al uso de PRF para tratar las lesiones de osteonecrosis de los maxilares asociadas a medicamentos.
Por el momento, es impreciso si es apropiado invertir recursos en el uso de PRF para tratar las lesiones de osteonecrosis de los maxilares asociadas a medicamentos. Sin embargo, esta evaluación puede mantenerse o cambiar a medida que futuras investigaciones evalúen el costo/beneficio de la intervención.

Que piensan los pacientes y sus tratantes

Las complicaciones asociadas al uso de bifosfonatos son significativas y complejas, incluyendo las lesiones de osteonecrosis relacionadas con estos medicamentos, las cuales causan dolor e incapacidad funcional⁴.
Hay poca información reportada sobre la opinión de los tratantes respecto al uso de PRF para tratar las lesiones de osteonecrosis asociadas a bifosfonatos, aunque se sabe que es un tratamiento ampliamente utilizado, incluso cuando la evidencia que respalda su uso es escasa³⁰^-³⁴.
Aunque en esta síntesis de evidencia hay artículos que indican un aumento en la calidad de vida de los pacientes, esto no fue medido mediante herramientas validadas¹⁷^,¹⁹^,²¹. En este resumen, no se incluyeron estudios validados que midieran la costo-efectividad de estas intervenciones mediante el uso de QALY o DALY (indicadores de calidad de vida).

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

Las conclusiones de este resumen coinciden con las revisiones incluidas¹⁷^-²³ sobre la efectividad del uso del plasma rico en fibrina (PRF) en lesiones de osteonecrosis asociadas a medicamentos. Sin embargo, esta conclusión no está respaldada por estudios con un diseño apropiado, ya que solo hay un ensayo clínico aleatorizado²⁴ y los demás son estudios observacionales²⁵^-³⁷.
Cabe mencionar que solo hay un desenlace reportado, lo que parece insuficiente para evaluar este tratamiento en los pacientes. Aunque el uso de PRF muestra resultados positivos en este tipo de lesiones, la certeza de la evidencia es muy baja. Se requieren estudios futuros que estandarice el período de seguimiento, realicen estudios comparativos y evalúen otros tipos de desenlaces, como efectos adversos, infecciones postoperatorias y dolor en el sitio de la lesión.
Además, debido a la gran cantidad de estudios de casos y series reportados, pueden existir variables dependientes del operador o del paciente que hayan influido en los resultados de los estudios incluidos. Esto refuerza la necesidad de estudios de mayor calidad metodológica, como los ensayos clínicos aleatorizados, donde se establezcan protocolos específicos para la preparación del concentrado plaquetario, protocolos de intervención quirúrgica, protocolos de uso de fármacos si es necesario y un período de seguimiento común y establecido. Todo esto con el fin de lograr evidencia de alta calidad y proporcionar recomendaciones sólidas para la toma de decisiones en estos pacientes.

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

Debido al muy bajo nivel de certeza de la evidencia, es muy probable que la evidencia cambie en el futuro.
Se identificaron seis revisiones sistemáticas³⁸^-⁴³ en curso en la base de datos PROSPERO (International prospective register of systematic reviews), y un ensayo clínico⁴⁴ en la International Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud, los cuales podrían aportar información adicional relevante en relación a la efectividad de PRF en lesiones de MRONJ.

CÓMO REALIZAMOS ESTE RESUMEN

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

La matriz de evidencia final (ordenada por número de conexiones) se encuentra ilustrada en la Figura 1.

Figura 1.
Matriz de evidencia filtrada, conformada por las 7 revisiones sistemáticas y los 14 estudios primarios incluidos.
Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Plasma rico en fibrina en lesiones de osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos.

Este artículo es parte del proyecto síntesis de evidencia de Epistemonikos. Se elabora con una metodología preestablecida, siguiendo rigurosos estándares metodológicos y proceso de revisión por pares interno. Cada uno de estos artículos corresponde a un resumen, denominado FRISBEE (Friendly Summary of Body of Evidence using Epistemonikos), cuyo principal objetivo es sintetizar el conjunto de evidencia de una pregunta específica, en un formato amigable a los profesionales clínicos. Sus principales recursos se basan en la matriz de evidencia de Epistemonikos¹⁶ y análisis de resultados usando metodología GRADE

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos (www.epistemonikos.org).

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Author notes

* Correspondencia Autor: Matías Dallaserra | Dirección: Olivos 943, Independencia, Santiago,Chile. | E-mail:dallaserra@gmail.com.

Conflict of interest declaration

DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERESES Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.