Introducción

El magnesio es un mineral fundamental para el adecuado funcionamiento de muchos órganos del cuerpo humano. Cuando existe deficiencia de magnesio se asocia con un gran número de enfermedades, y por ende el suplemento de este se ha planteado como posible tratamiento en muchas de ellas. Por ejemplo, el magnesio es considerado como primera línea de tratamiento en un tipo de taquicardia ventricular llamada “Torsades de Pointes” y en Preeclampsia. También se considera una alternativa de tratamiento en migraña, asma, epilepsia refractaria, y espasmos musculares. Actualmente se están experimentando otros posibles usos como en ataque cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, infarto de miocardio, hipertensión, y lesión cerebral traumática(1).

El primer reporte sobre el uso de sulfato de magnesio en obstetricia se remonta al año 1926 (2). Su introducción en esta especialidad se debe a que en el año 1906 se observó su efecto depresor del sistema nervioso central en la administración intraespinal como tratamiento del tétanos (3). Durante los años siguientes creció su uso empírico, reportándose una reducción de la mortalidad materna asociada a la eclampsia. Por otra parte, se observó que el sulfato de magnesio producía quiescencia uterina, y en 1965 se utiliza por primera vez en el manejo del trabajo de parto pretérmino (4). Aunque los reportes de casos con los beneficios potenciales del sulfato de magnesio crecían, el escepticismo se mantuvo hasta la década de los 90´, cuando comenzaron a aparecer estudios serios comparando el sulfato de magnesio con los tradicionales anticonvulsivantes usados en eclampsia (diazepam y fenitoína)(3,5).

El estudio Magnesium sulphate for Prevention of Eclampsia (MAGPIE) demostró el efecto profiláctico anticonvulsivante del sulfato de magnesio en preeclampsia y de igual forma se comenzó a descartar la idea de agente tocolítico (6). Desde entonces en el mundo, el sulfato de magnesio se ha considerado de primera línea en el manejo de la preeclampsia.

La Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado su uso únicamente para prevenir las convulsiones en preeclampsia y controlar las convulsiones en eclampsia(7). Sin embargo, el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) y la Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) recomiendan usarlo en preeclampsia, eclampsia, neuropretección fetal y tocólisis en el trabajo de parto prematuro(8).

En Colombia el uso del sulfato de magnesio ha venido ocupando un lugar importante de la práctica obstétrica en la última década. En el año 2006, encontraron que el 27.1% de las pacientes con preeclampsia y el 20% con eclampsia, fueron tratadas con sulfato de magnesio(9). Posteriormente, en 2013 demostraron un incremento al 35.4% en las preeclampsias y 32.6% en las eclampsias(10). Actualmente, el sulfato de magnesio constituye una herramienta fundamental de la práctica obstétrica colombiana, considerándose primera línea de manejo en mujeres con preeclampsia severa o con eclampsia(11).

Esta revisión expone la farmacología del sulfato de magnesio resaltando su fisiología, farmacocinética, mecanismos de acción, y principales usos y regímenes de administración.

Metodología

Se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline a través de PubMed, utilizando los términos MeSH: Magnesium Sulfate, Pharmacology, Obstetrics, Pre-eclampsia, Eclampsia, Neuroprotective Agents. Se aplicó en cada búsqueda los filtros ensayos clínicos aleatorizados, metaanálisis y revisiones sistemáticas dando como resultado 573 artículos. Después se realizó un análisis de los títulos, resúmenes y lectura de algunos artículos seleccionándose 53. Se añadieron artículos que ampliaran la información de ciertos temas, basándose en las referencias bibliográficas o búsqueda en PubMed.

Fisiología del magnesio

El magnesio actúa como antagonista natural del calcio (Ca2+), elemento clave en la contracción del músculo liso. Su antagonismo se da de diferentes formas: la primera comienza extracelularmente por modificación de la polaridad en la membrana celular, aumentando el umbral de activación de los canales de calcio dependientes de voltaje. La segunda, por bloqueo mecánico del poro del canal o por modulación alostérica de sus compuertas. La tercera, a nivel intracelular bloqueando canales iónicos y vías de señalización celular que involucran el calcio, estimula la degradación del inositol trifosfato (IP3), inhibe la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico inducida por el IP3, y compite con el calcio intracelular por los sitios de unión citoplasmáticos y reticulares. La cuarta es tardía, el magnesio activa la bomba Ca2+/ATPasa del retículo sarcoplásmico que mantiene el calcio atrapado. Igualmente interfiere con la quinasa de las cadenas ligeras de miosina (MyosinLight-Chain Kinase, MLCK), enzima responsable de las contracciones uterinas(1,5,12). Ver (Figura 1).

El magnesio disminuye la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular lo cual inhibe la transmisión de impulsos nerviosos induciendo relajación muscular y debilidad (5). En el sistema nervioso central el glutamato cumple una función excitatoria uniéndose tanto al receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) como al receptor α-amino- 3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolepropionato (AMPA) de la neurona postsináptica. El magnesio bloquea los receptores NMDA, haciendo que sólo los receptores AMPA se activen y la respuesta excitatoria disminuya. Este proceso es amplificado por la acción de los receptores del ácido γ- aminobutírico (GABA), función también regulada por el magnesio. Los receptores GABAA son canales inotrópicos que se abren por unión con el neurotransmisor GABA, que permite el ingreso de cloro a la neurona. El magnesio extracelular estimula estos receptores, resultando en una hiperpolarización neuronal que se traduce en un efecto inhibitorio. Sumado a esto, el magnesio inhibe la liberación de glutamato en la neurona presináptica por inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje. Ya que para que exista liberación de este neurotransmisor, después de un potencial de acción debe generarse un flujo de calcio al interior de la neurona(1). Ver (Figura 2).

Figura 1. Efectos inhibitorios del magnesio en una célula muscular lisa. Mg2+: magnesio; DAG: Diacilglicerol; RE: retículo endoplásmico; IP3: inositoltrifosfato; PIP2: fosfatidilinositolbifosfato; 1,4-IP2: inositol 1,4-bifosfato; PKC: proteína quinasa C; PLC: fosfolipasa C; MLC-K: quinasa de cadena ligera de miosina.

Figura 1.
Efectos inhibitorios del magnesio en una célula muscular lisa. Mg2+: magnesio; DAG: Diacilglicerol; RE: retículo endoplásmico; IP3: inositoltrifosfato; PIP2: fosfatidilinositolbifosfato; 1,4-IP2: inositol 1,4-bifosfato; PKC: proteína quinasa C; PLC: fosfolipasa C; MLC-K: quinasa de cadena ligera de miosina.
Fuente: Elaboración propia de los autores.

Figura 2. Efectos del magnesio a nivel neuronal. rNMDA: Receptor NMDA; rAMPA: Receptor AMPA; rGABAA: Receptor GABAA; Mg2+: Magnesio; Ca2+: Calcio; K+: Potasio; IL1: Interleucina 1; TNF-α: Factor de Necrosis Tumoral α; Na+: Sodio; Cl-: Cloro.

Figura 2
Efectos del magnesio a nivel neuronal rNMDA Receptor NMDA rAMPA Receptor AMPA rGABAA Receptor GABAA Mg2 Magnesio Ca2 Calcio K Potasio IL1 Interleucina 1 TNFα Factor de Necrosis Tumoral α Na Sodio Cl Cloro
Fuente: Elaboración propia de los autores

El magnesio contribuye además con la liberación de neuropéptidos como el Péptido Relacionado con el Gen de la Calcitonina (CGRP) el cual tiene un efecto vasodilatador, y disminuye la liberación de Sustancia P generando un efecto negativo en la secreción de mediadores inflamatorios como el Factor de Necrosis tumoral α (TNF-α) y la Interleucina 1 (IL-1)(1).

Farmacología del magnesio

El magnesio es el cuarto mineral ionizado más abundante en el cuerpo humano, y el segundo catión más abundante dentro de las células humanas, después del potasio. Se encuentra en hueso (50-60%), músculo (30-40%) y sistema circulatorio (<1%), este último indica que una medida sérica de magnesio no refleja directamente la cantidad total presente en el cuerpo (5,13,14). La disminución del apetito, las náuseas y el vómito, síntomas propios del embarazo pueden hacer que estos niveles séricos disminuyan. Así como por el aumento fisiológico de la volemia en el embarazo o ingesta niveles descienden levemente hasta 3.2-4.4 mEq/l y se mantienen estables por hasta 12 horas con la administración de 5 g por vía intramuscular como dosis de mantenimiento. El volumen de distribución es muy variable, de 13 a 49 litros, y su aclaramiento se estima en 4.28-4.81 l/hora. El sulfato de magnesio posee una vida media aproximada de 5 horas(15).

Efectos adversos

Como cualquier medicamento, el sulfato de magnesio no está exento de presentar efectos adversos en los pacientes. Estos son: la ausencia de reflejo patelar (1.6 %), depresión respiratoria (1.3 %), oliguria (2.5 %), alteración de la conducción cardiaca y paro cardiorrespiratorio. Las preocupaciones sobre estos efectos pueden hacer que los profesionales médicos sientan temor de usarlo y se inclinen por alternativas menos efectivas como diazepam o coctel lítico, que a diferencia del sulfato de magnesio no tienen antídoto. Estos efectos son dependientes de los niveles inadecuada (5). Cuando la ingesta de magnesio es séricos de magnesio ver (Tabla 1)y si se realiza un inadecuada el riñón disminuye su excreción, manteniendo una concentración plasmática casi constante (14).

En la dieta se encuentra en forma de sales como sulfato de magnesio, hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio, óxido de magnesio, oxalato de magnesio, gluconato de magnesio y citrato de magnesio. Cada una posee solubilidad y biodisponibilidad diferente; sin embargo, todas comparten una característica que es la absorción gastrointestinal escasa (5,13). El sulfato de magnesio es la única preparación de uso parenteral existente y se puede administrar por vía intramuscular o intravenosa (5).

Farmacocinética

Los niveles séricos basales de magnesio se encuentran entre 1.48-1.70 mEq/l. Cuando se administra una dosis de carga intravenosa de 4-6 g este nivel basal se duplica en la primera media hora (2-4 mEq/l), con una infusión de mantenimiento de 1 g cada hora estos niveles se mantienen casi constantes durante todo el periodo de administración. Al administrar 4 g por vía intravenosa y 10 g por vía intramuscular como dosis de carga se aumenta hasta cuatro veces los niveles basales en la primera media hora (3.80-5.58 mEq/l). Los monitoreo adecuado se pueden evitar. En caso de su aparición, el aplazar la siguiente dosis de sulfato de magnesio parece ser suficiente para revertir dichos efectos. En casos más graves puede ser tratado con su antídoto, el gluconato de calcio (16).

Preeclampsia y eclampsia

La preeclampsia es una enfermedad multisistémica del embarazo que se presenta clínicamente con elevación de la presión arterial y proteinuria. Puede estar asociada con otros signos y síntomas como edema, alteraciones visuales, cefalea y dolor epigástrico. Cuando aparecen convulsiones en una mujer con preeclampsia se le denomina eclampsia. Afecta del 2-8% de los embarazos, siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad para el binomio madre e hijo. Estas dos enfermedades son más frecuentes en países en vías de desarrollo, variando su estimación de 1 /100 a 1 /1 en 700 embarazos (6).

El sulfato de magnesio constituye la primera elección para el manejo de la preeclampsia y prevención de la eclampsia. Diversos estudios clínicos (6,17), y meta-análisis (18-21), han mostrado su efectividad, así como su beneficio en comparación con otros tratamientos como el coctel lítico (clorpromacina, prometazina y meperidina), diazepam, fenitoína, entre otros.

Tabla 1. Niveles séricos de magnesio y efectos adversos relacionados

Tabla 1
Niveles séricos de magnesio y efectos adversos relacionados

En una revisión sistemática observaron que un número alto de mujeres con preeclampsia leve o sin ningún signo de alarma, casi 50%, desarrollan eclampsia (22). Dado que el sulfato de magnesio es relativamente seguro y las consecuencias de la eclampsia son peores, recomienda usarlo como agente profiláctico en este tipo de pacientes. Sin embargo, no existen estudios clínicos que avalen esta recomendación.

Existen dos regímenes bien conocidos y usados en la administración del sulfato de magnesio que parecen tener eficacias comparables (15,23), uno intravenoso (Zuspan) y otro intramuscular (Pritchard), los cuales se esquematizan en la (Figura 3).

Trabajo de parto prematuro

Se considera trabajo de parto prematuro al inicio de contracciones y serie de eventos característicos del trabajo de parto que se presentan antes de la semana 37 de gestación. Afecta el 5-18% de los embarazos, siendo la principal causa de muerte neonatal y la segunda causa de muerte en infantes menores de 5 años de edad (5,24). Entre las etiologías que pueden desencadenar un trabajo de parto prematuro se han descrito infección, problemas vasculares, sobre distención uterina, disminución en la acción de la progesterona, problemas cervicales, estrés, entre otros. Sin embargo, sólo la infección intraamniótica ha sido relacionada causalmente al trabajo de parto prematuro espontáneo (24). La importancia del retraso en el trabajo de parto, al menos por 48 horas más, radica en que es el periodo crítico para administrar esteroides antenatales y/o remitir a un centro de manejo especializado (25). El posible tratamiento con sulfato de magnesio para este fin se basa en el efecto antagónico natural del magnesio sobre el calcio, ya mencionado anteriormente, causando relajación del músculo liso uterino, inhibiendo las contracciones y postergando así el embarazo (5).

Aunque algunos estudios han mostrado que el sulfato de magnesio posee efecto tocolítico(26-30), aún son discutidas dichas propiedades. Dado que la evidencia que existe no es concluyente y con alto riesgo de sesgos, no existe un consenso en si debe o no usarse para tal fin (31-34).

Neuroprotección Fetal

La parálisis cerebral se define como “un grupo de trastornos permanentes del desarrollo del movimiento y la postura, que causa limitación de la actividad, atribuidos a trastornos no progresivos que ocurren durante el desarrollo cerebral fetal o infantil''. Los trastornos motores de la parálisis cerebral pueden estar acompañados por alteraciones de sensación, percepción, de la cognición, comunicación y comportamiento, así como por epilepsia y por problemas musculoesqueléticos secundarios (35). Esta enfermedad constituye la causa más frecuente de discapacidad motora infantil y tiene una prevalencia de 2 por cada 1,000 nacidos vivos. Los recién nacidos a término (mayor de 37 semanas) representan más de la mitad de los casos de parálisis cerebral ya que la tasa de nacimientos en este grupo es mayor, sin embargo el principal factor de riesgo es la prematuridad extrema (menor de 32 semanas)(36,37).

En el año 1995, se documentó por primera vez la relación entre la exposición fetal de sulfato de magnesio con la reducción del riesgo de presentar parálisis cerebral (38). Desde entonces se ha realizado variedad de ensayos clínicos intentando mostrar el beneficio del sulfato de magnesio en la prevención de parálisis cerebral(39-43). Sin embargo, los resultados no han sido concluyentes. Un estudio reciente (44) ha descrito cambios en el ultrasonido de niños prematuros, encontrando disminución en el riesgo de desarrollar ecodensidades y ecolucencias, características frecuentes en caso de daño cerebral.

Figura 3. Regímenes de sulfato de magnesio para el manejo de preeclampsia y eclampsia. IV: Intravenoso, IM: Intramuscular. Di: dosis inicial, Dm: dosis de mantenimiento

Figura 3
Regímenes de sulfato de magnesio para el manejo de preeclampsia y eclampsia IV Intravenoso IM Intramuscular Di dosis inicial Dm dosis de mantenimiento
Fuente: Elaboración propia de los autores

Algunas revisiones sistemáticas y metaanálisis han mostrado que efectivamente el sulfato de magnesio actúa como factor neuroprotector del recién nacido prematuro (45-47),pero aún existen dudas sobre si este podría tener un factor neuroprotector en recién nacidos a término (37). Igualmente, según algunos estudios, la terapia en este caso ha mostrado ser costo-efectiva(48,49).

Otros autores encontraron que la duración desde menos de 12 horas hasta más de 18 horas de tratamiento no se relaciona con un mayor riesgo de muerte o parálisis cerebral (50). Sin embargo, hacen falta estudios que determinen cuál tiempo de tratamiento es el ideal y los regímenes que deben usarse con el fin de evitar efectos indeseables en el recién nacido.

El mecanismo por el cual el sulfato de magnesio ejerce su acción neuroprotectora no es claro. Una hipótesis es que aumenta el flujo sanguíneo cerebral y sistémico por mecanismos ya mencionados anteriormente. Sin embargo, algunos estudios de imagen han puesto en duda esta hipótesis (51, 52). Otra hipótesis es que el sulfato de magnesio aumenta la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro, el cual tiene un efecto inhibitorio en los receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDAr) previniendo el daño neuronal(53).

Conclusiones

Las principales propiedades farmacológicas del sulfato de magnesio están dadas por su antagonismo natural con el calcio, representando un papel importante en múltiples mecanismos celulares tanto extra como intracelularmente a nivel de musculo liso, sistema nervioso, entre otros.

Las sales de magnesio en general presentan poca absorción por vía oral. Es por eso que su uso es principalmente parenteral, siendo el sulfato de magnesio la única preparación de este tipo.

Se puede considerar al sulfato de magnesio un medicamento seguro siempre y cuando se administre cuidadosamente y con adecuada vigilancia. Por lo general sus efectos adversos aparecen después de alcanzar concentraciones plasmáticas mayores de 10 mEq/l, siendo la primera manifestación la ausencia de reflejo patelar.

La evidencia encontrada en la literatura sugiere que el sulfato de magnesio puede ser usado para el manejo de la preeclampsia y prevención de la eclampsia, obteniendo mejores resultados si es aplicado en algunos de los regímenes mencionados anteriormente. Sus posibles efectos adversos no deben influenciar la no administración del medicamento, si se realiza un monitoreo adecuado de los niveles séricos y se dispone del antídoto (Gluconato de calcio) los desenlaces negativos llegan a ser casi nulos.

Los estudios muestran que el sulfato de magnesio es útil en la prevención de la parálisis cerebral en recién nacidos pretérmino. Sin embargo, hacen falta estudios que aclaren cuál es el régimen, tiempo de administración y condiciones en las que debe usarse. Además, si dicho uso profiláctico es aplicable en embarazos a término que es el grupo etario con mayor prevalencia de parálisis cerebral.

Finalmente, la evidencia que sustenta el uso del sulfato de magnesio como agente tocolítico en el trabajo de parto prematuro es inconclusa, o no significativa y existe discrepancia sobre si debe usarse en este campo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés con la publicación de este trabajo.

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Notas de autor

Pablo Rodríguez, Calle 33 # 26-25 Bucaramanga, Colombia. Correo Electrónico: andres_rh1@hotmail.com

Enlace alternativo

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