Efectividad de los enjuagues bucales para reducir la carga viral de SARS-CoV-2. Una revisión sistemática

Effectiveness of mouthwashes to reduce the viral load against SARS-CoV-2. A systematic review.

El COVID-19 es una enfermedad respiratoria de carácter agudo, causada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo tipo 2 (SARS-CoV-2), cuya característica principal es el alto nivel de contagio que presenta y su gravedad cuando el sujeto desarrolla una neumonía¹. Este contagio no necesariamente se transmite de una persona sintomática a otra sana, puesto que hay un gran número de reportes que indican que el virus puede no generar síntomas en el individuo infectado².

La ruta de transmisión de esta enfermedad suele ser de persona a persona, a través del contacto directo o indirecto con fluidos provenientes de las membranas oral, nasal y ocular, por ejemplo, al toser o estornudar³. En definitiva, esto implica que se deben extremar los mecanismos de protección y los protocolos de atención ante la exposición a fluidos, tales como saliva o sangre, y en la manipulación de instrumentos médicos o dentales, dentro de estos últimos aquellos que producen aerosoles derivados de la interacción de instrumentos de corte de alta o baja velocidad con los tejidos orales⁴.

La evidencia emergente ha demostrado el papel significativo de las glándulas salivales, garganta y lengua como potenciales reservorios para la replicación y transmisión del virus⁵. Se ha propuesto que las partículas virales que se presentan en la garganta experimentan desprendimiento y replicación, alcanzando su punto máximo a los cinco o seis días para luego disminuir progresivamente. Este fenómeno es favorecido por la presencia de la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ECA-2), la cual se considera el primer target del virus y actúa como receptor de las células epiteliales presentes en las glándulas salivales⁶.

Bajo estas premisas, se releva la importancia de determinar la efectividad de los enjuagues orales usados de manera rutinaria para la desinfección inicial de la boca y estructuras anexas previo a realizar procedimientos en la zona. Dentro de los enjuagues más utilizados para estos fines, están aquellos cuya formulación es en base a Gluconato de Clorhexidina (CHX) y Cloruro de Cetilpiridinio (CPC), entre otros ingredientes. Respecto de la CHX, cuando en su formulación se combina con etanol a bajas concentraciones, aumenta la efectividad para reducir cargas virales, incluidos aquellos microorganismos que presentan una envoltura externa, como es el caso del virus SARS-CoV-2. Su mecanismo de acción es a través de la sustantividad, propiedad que la CHX presenta en las estructuras orales y que previene en gran medida la replicación tanto viral como de la microbiota patógena en general⁷.

Por su parte, el CPC al igual que CHX, ha demostrado ser eficaz frente a distintos tipos de bacterias, hongos y algunos virus. Su mecanismo de acción se basa en interacciones fisicoquímicas y de desorganización de la envoltura lipídica del virus, provocando su ruptura e inactivación. Al respecto, un ensayo clínico piloto, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, evaluó un producto formulado con CPC administrado por vía inhalatoria, el cual fue eficaz para la prevención de infecciones de las vías respiratorias superiores, causadas por el virus de la influenza, el virus respiratorio sincicial, metapneumovirus humano, rinovirus y adenovirus⁸. En otro estudio, pero esta vez in vitro, se demostró que el CPC fue capaz de eliminar a los virus influenza A H3N2, influenza A H1N1, influenza B y a un virus de la Influenza A resistente al Oseltamivir. En consecuencia, se evidencia que probablemente el CPC podría tener efecto sobre otros virus que presentan envoltura, tales como el de la parainfluenza y coronavirus⁹.

En el último tiempo, se ha determinado que el coronavirus SARS-CoV-2, presenta cierta vulnerabilidad a los fenómenos oxidativos. Por tal razón es que se recomienda, tal como lo menciona Peng, el enjuague bucal pre-procedimiento que contenga agentes oxidantes tales como Peróxido de Hidrógeno 1% (H₂O₂) y Povidona Yodada 0.2% (PVP-I), con el fin de reducir la carga microbiana a nivel salival, incluido el posible transporte del coronavirus. Algunos metaanálisis y revisiones sistemáticas han evaluado ensayos clínicos e in vitro, entre otros, concluyendo que el enjuague bucal con PVP-I 0.23% inactiva el virus de la gripe SARS-CoV, MERs-CoV y H1N¹⁰. En cuanto al H₂O₂, se sabe que este puede alterar las membranas lipídicas mediante la producción de radicales libres de oxígeno. En el mismo estudio mencionado, se demuestra que algunos virus envueltos, incluido el coronavirus 229E, presentan inactividad frente a la presencia de H₂O₂ al 0.5%. Las concentraciones más altas de H2O2 (>5%) pueden dañar los tejidos intraorales duros y blandos, pero a concentraciones más bajas de H₂O₂, se ha observado que se inactiva rápidamente, debido a la actividad de la catalasa presente en saliva.

En consecuencia, dado que existe una posible vía de transmisión del virus a través de la saliva y de su aerosolización, surge el propósito de este estudio que es indagar sobre la efectividad actual de los enjuagues bucales para reducir la carga viral de SARS-CoV-2, teniendo como premisa que utilizar rutinariamente un enjuague bucal antimicrobiano de forma preoperatoria reduce significativamente el número de microorganismos patógenos orales.

Se realizó una revisión sistemática a través de una metodología de tipo mixta¹¹. Los criterios de elegibilidad de los artículos fueron los siguientes: la fuente de información correspondió a la búsqueda electrónica de los artículos científicos publicados entre enero y septiembre de 2020, contenidas en las bases de datos PubMed, SciELO, Embase y Web of Science, utilizando los términos: enjuague bucal, productos virucidas y COVID-19, dentro de un algoritmo de búsqueda, mediante términos MeSH y booleanos AND y OR, en idioma inglés o español¹². El proceso de selección de los artículos se realizó una vez que cumplieron con los criterios de inclusión explicitados en la Tabla 1. Se descartaron los artículos que no eran atingentes al tema según su título y resumen y posteriormente se eliminaron los artículos duplicados.

Tabla 1:
Criterios de inclusión y exclusión

Se construyó una hoja de extracción de datos (matriz lógica) que contenía ítems tales como autores, tipo de estudio y métodos, entre otros (Software PC Microsoft^® Excel^® para Office 365, versión 2005 para Windows^®).

Para verificar la calidad de los textos se utilizaron los siguientes documentos: listados STROBE y CRIS, declaración TREND y recomendaciones PRISMA. De acuerdo con los criterios establecidos se definió la calidad de la publicación, seleccionando aquellos cuya puntuación superó el 60%, en una escala de 0 a 100%¹³.

Una vez seleccionados los artículos, fueron sometidos sucesivamente a las etapas de identificación, revisión, elegibilidad e inclusión de acuerdo con un diagrama de flujo¹⁴ (Figura 1).

Figura 1
Diagrama de flujo de Selección de Artículos

Finalizada la etapa de inclusión, comenzó el análisis cualitativo de la investigación, utilizando los conceptos de la Teoría Fundamentada, para lo cual se realizó una lectura in extenso de los textos seleccionados, integrando y analizando la información con el fin de identificar aquellos conceptos que permitieron agrupar y categorizar la información por tema (codificación abierta). Posteriormente se realizó el proceso analítico de codificación central o axial, con el objetivo de establecer la relación entre las categorías¹⁵.

Para llevar a cabo el plan de análisis de datos cualitativos, se utilizó el Software NVivo 12 Pro^® para Windows^®, que permite codificar y analizar los contenidos. Finalmente se estableció la fase de interpretación y reflexión de la información generada, elaborando una síntesis con la información obtenida, a través de la confección de tablas resúmenes y matrices de tendencia.

La búsqueda inicial obtenida de las bases de datos dio como resultado 144 títulos compatibles con los criterios de búsqueda. En la fase de revisión (lectura de resúmenes) y posteriormente de elegibilidad (lectura in extenso), estos disminuyeron a ocho por no cumplir con los criterios de inclusión ni de calidad. Al respecto hay que mencionar que se utilizó el listado CRIS para cuatro artículos, Declaración TREND en dos, uno para Listado STROBE y uno para Recomendación PRISMA. En la Tabla 2 está contenida la información relativa a los ocho artículos seleccionados. En ella se aprecian características tales como identificación, tipo de estudio, objetivo, metodología y principales resultados.

Tabla 2:
Características de los estudios incluidos

Utilizando los principios de la teoría fundamentada, se procedió a leer de manera comprensiva cada uno de los ocho artículos seleccionados, generando una descripción en cuanto a las tendencias observadas y que estuvieran en coherencia con el propósito del estudio, esto es, identificar los principales enjuagues bucales que presentan actividad frente a SARS-CoV-2. Esto permitió avanzar hacia un análisis explicativo de la misma, reconstruyendo referentes de realidad que orientan tanto la discusión como conclusiones del estudio.

De acuerdo con este análisis, es que se determinó que los colutorios más frecuentemente investigados en el último tiempo, para la desinfección oral inicial preoperatoria y/o de uso rutinario como enjuague oral contra SARS-Cov-2, fueron la Povidona Yodada (PVP-I) 0.2%; Clorhexidina (CHX) 0.12% y 0.2%, aceites esenciales con etanol 21.6% y Peróxido de Hidrógeno (H₂O₂) 1.5 - 3.0%.

Es necesario señalar que, tanto los ensayos clínicos cómo los estudios in vitro presentaron tanto fortalezas como limitaciones en su análisis o ejecución. Por ejemplo, el estudio de Martínez tuvo como limitante la cantidad de pacientes, pero su fortaleza radica en ser el primer ensayo clínico en personas contagiadas con COVID-19. De la misma forma, los estudios in vitro de Anderson y Bidra, tuvieron como desventaja no explicitar el tamaño muestral, presencia de sesgo y forma de aleatorización de las muestras, sin embargo, su importancia radica en ser los primeros estudios en el tema, sirviendo de base para futuras investigaciones que evalúen la efectividad de colutorios contra SARS-CoV-2.

La necesidad de indagar acerca de la efectividad del uso de enjuagues orales que permitan disminuir la carga viral de SARS-CoV-2 antes de un procedimiento que involucre el medio oral, parte de la premisa de que su utilización rutinaria de forma preoperatoria reduce significativamente el número de microorganismos patógenos orales. En este estudio, se logró determinar que actualmente los antisépticos más eficaces contra SARS-CoV-2 son la Povidona Yodada (PVP-I) 0.2%; Clorhexidina (CHX) 0.12% y 0.2%, aceites esenciales con etanol 21.6% y Peróxido de Hidrógeno (H₂O₂) 1.5% - 3.0%.

Las preparaciones en base a PVP-I fueron estudiadas tanto in vitro como clínicamente en la literatura seleccionada. Dentro de los estudios in vitro analizados, uno determinó que al utilizar PVP-I por 30 segundos en los formatos de enjuague bucal y gárgaras al 1% y aerosol para la garganta al 0.45%, se alcanzó un 99.99% de actividad virucida contra SARS-CoV-2¹⁶. El otro estudio in vitro logró la inactivación del SARS-CoV-2 después del contacto durante 15 y 30 segundos con PVP-I en concentraciones de 0.5%, 1.25% y 1.5%¹⁷. En este estudio, se utilizó 0,5 ml de PVP-I al 10% y 9,5 ml de agua estéril para su uso clínico de rutina al 0.5%.

Con respecto a los estudios de carácter clínico, uno conducido en cuatro sujetos afectados con COVID-19, concluyó que es posible reducir la carga viral en un intervalo decreciente desde los cinco minutos y hasta una, dos y tres horas, tras enjuagarse con 15 ml de PVP-I 0.2%, por un minuto. Sólo uno de los sujetos no presentó disminución de la carga viral en el tiempo, presumiblemente por estar afectado por un linfoma no Hodgkin¹⁸. Esto concuerda con la revisión sistemática de Koletsi, en donde las investigaciones clínicas e in vitro que utilizan enjuagues bucales con PVP-I 0.23% inactivaron el virus de la gripe SARS-CoV, MERs-CoV y H1N1.

Una de las principales limitaciones para el uso de PVP-I en la práctica clínica, es la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas. En tal sentido, uno de los estudios analizados demostró una buena tolerancia de PVI-I 0.5% sin observarse reacciones alérgicas en los participantes¹⁹.

Respecto de CHX 0,12% y 0,2%, se trata de uno de los colutorios más utilizados en odontología, ya sea previo a la atención clínica o como indicación de tratamiento. Un estudio preliminar realizado en dos pacientes confirmados de COVID-19, demostró que la carga viral en la saliva disminuye transitoriamente hasta dos horas después de utilizar 15 ml de CHX 0.12% durante 30 segundos²⁰. Sin embargo, la revisión sistemática realizada por Koletsi, en la cual se analizaron diferentes enjuagues bucales, la CHX 0.2% templada a 47°C demostró mayor efectividad que CHX 0.12% a temperatura normal y que PVI-I, entre otros.

Con relación a la presencia de etanol en concentración 21,6%, como uno de los ingredientes activos en ciertos enjuagues orales en base a aceites esenciales, un estudio in vitro evaluó su actividad virucida contra el SARS-CoV-2 en condiciones que imitan las secreciones nasofaríngeas, dando como resultado una reducción significativa en cuanto a la infectividad del virus a niveles indetectables²¹. Este hallazgo complementa la eficacia del etanol en estudios clínicos que lo utilizan en combinación con otros compuestos como CHX, tal como lo refiere O’Donnell. Reforzando este concepto, un estudio in vitro de Bidra, que también utilizó etanol en concentración al 70% en su grupo control, logró inactivar el virus SARS-CoV-2 después de 30 segundos de contacto.

Finalmente, en cuanto a los enjuagues en base a H2O2, se ha demostrado que este compuesto altera las membranas lipídicas mediante la producción de radicales libres de oxígeno. Un estudio in vitro concluyó que las soluciones de H₂O₂ a 1.5% y 3,0% mostraron una actividad virucida mínima contra SARS-CoV-2, después de 15 y 30 segundos, siendo tres veces menos efectiva que PVP-I al 0.5%, 1.25% o 1.5%. Las concentraciones más altas de H₂O₂ (>5%) pueden dañar los tejidos intraorales duros y blandos, y a concentraciones más bajas se inactiva rápidamente debido a la presencia de catalasa en saliva²².

En consecuencia, a pesar de la limitante en cuanto a número de estudios clínicos e investigaciones in vitro concluyentes hasta el momento, los hallazgos de la presente revisión sistemática sugieren que el uso de enjuagues orales con CHX 0.2% templada a 47°C, es la mejor estrategia para reducir la carga viral de SARS-Cov-2 intraoral pretratamiento. Otros compuestos que también han demostrado efectividad son PVP-I 0.2%; CHX 0.12%, aceites esenciales con etanol 21.6% y H2O2 1.5 - 3.0%.