TERAPIA FARMACOLÓGICA COMBINADA DE ALPRAZOLAM-FLUOXETINA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PROBLEMAS RELACIONADOS CON ANSIEDAD EN PERROS

Combined pharmacological therapy of alprazolam-fluoxetine for the treatment of anxiety-related problems in dogs

En el perro doméstico, (canis familiaris) diferentes conductas anómalas se llevan a cabo en respuesta a estímulos que producen temor o ansiedad. Se cree que estas respuestas de estrés podrían tener efectos, tanto a corto como a largo plazo en la salud y la esperanza de vida [13, 33]. Parmigiani y col. [41] observaron que las experiencias de alto contenido psico-emocional representan una forma particular de estrés, al cual se le denomina, ansiedad. Igualmente para Askew, [4], las situaciones estresantes actúan como factor desencadenante de los trastornos de ansiedad en el perro, condicionando claramente su bienestar y el de su propietario [4].

La ansiedad es la emoción universal más común que puede presentase a lo largo de la vida de un individuo [13, 18]. El estado ansioso es considerado un estado patológico mayor, pues invalida considerablemente al individuo, modificando las relaciones que el perro establece con el entorno, sus congéneres y el hombre [23, 36]. Por otro lado, diferentes estímulos provenientes de situaciones que producen miedo, pueden ser evocadores de estados ansiosos, pues todas aquellas situaciones que producen estrés, forman parte del origen de los estados de ansiedad [13, 17].

Overall [32] observó que los trastornos como la ansiedad por separación, las fobias y la agresividad pueden estar relacionados con conductas de miedo y ansiedad. Aunque se conoce el impacto que estos problemas tienen sobre las interacciones de los perros con sus compañeros humanos y otros animales, actualmente los efectos sobre el bienestar físico y mental son menos estudiados [33].

Uno de los trastornos que ha recibido mayor atención en los últimos años, debido a sus implicaciones en salud pública es la agresividad [1], pues es la entidad más comúnmente reportada, además de ser la más consultada como problema de comportamiento por el propietario [42].

Estudios realizados en diferentes especies corroboran la existente relación entre la ansiedad y la agresividad [22, 43, 49]. Sin embargo, existen pocos estudios que estudien la relación de estos dos trastornos en veterinaria. Diferentes autores reportan que los períodos prolongados de ansiedad favorecen que el individuo sea incapaz de inhibir los impulsos agresivos, y la conducta agresiva puede expresarse como una forma de regular los niveles de ansiedad en los animales [8, 21].

Los trastornos de agresividad y ansiedad deben tratarse en el perro instaurando programas de reducción del estrés, con el objetivo de mejorar la habilidad de los perros para hacer frente a situaciones conflictivas. Además de la terapia conductual, los medicamentos se han desarrollado para promover y acelerar la tasa de recuperación de los animales, debido a que permiten la implementación de las terapias de modificación de la conducta, al disminuir los estados ansiosos que interfieren en el aprendizaje [25].

Las benzodiacepinas constituyen el grupo farmacológico más empleado en el tratamiento de la ansiedad [15, 27]. Son altamente eficaces en el manejo de la ansiedad y presentan un amplio índice terapéutico, por lo que se consideran fármacos seguros [6, 19]. Poseen propiedades ansiolíticas, relajantes e hipnóticas. Actúan como ansiolíticos cuando son administrados a dosis moderadas, facilitando la interacción social [33] y permitiendo el tratamiento de estados relacionados con el miedo, las fobias y la ansiedad en los animales de compañía [28]. Además de su efecto ansiolítico, la gran mayoría poseen efectos sedantes, anticonvulsivantes y miorrelajantes, lo cual permite atenuar los signos producidos por el miedo, la frustración, o la incapacidad que puede tener el perro para adaptarse a un entorno desconocido [40].

Los diferentes tipos de receptores benzodiacepinicos se encuentran en el sistema límbico, en los centros de excitación del tallo encefálico, el cerebro, el hipocampo, la corteza y la médula espinal [14]. Cuando las benzodiacepina se unen a estos receptores, se produce una hiperpolarización de la célula, ocurriendo así la inhibición de neurotransmisión, lo que finalmente conlleva al alivio de la ansiedad, además de producirse los efectos sedativos, y de relajación muscular [15].

Por otro lado, la regulación de los estados de ánimo, por parte de las benzodiacepinas hace referencia a la acción que estas ejercen sobre el eje hipotalámico - pituitario- adrenal (HPA) [26, 29]. Posiblemente, las benzodiacepinas inhiben la producción de la hormona liberadora de la corticotropina (CHR), lo que se traduce finalmente en una menor secreción de la hormona adenocorticotropica (ACTH) en la glándula pituitaria, y por ende una menor producción de cortisol en las cortezas adrenales, y de ahí subyace su acción ansiolítica [27]. Igualmente las benzodiacepinas disminuyen el volumen de concentración de la acetilcolina, la noradrenalina, la serotonina y la dopamina. Dicha supresión de las vías serotoninérgicas y noradrenérgicas parece ser de particular importancia en la relación con los efectos ansiolíticos [3]. En el caso de los perros, las benzodiacepinas tienen una acción rápida y se metabolizan rápidamente disminuyendo así los estados de estrés y ansiedad sin deteriorar las funciones neurológicas. Actualmente están siendo usadas en combinación con otros fármacos (antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), con el objetivo de obtener un efecto inmediato hasta que los fármacos citados, comiencen a ejercer su efecto en el organismo [9, 21].

Por otro lado, los ISRS (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) se muestran promisorios en veterinaria [16], pues son apropiados para el tratamiento de conductas agresivas debido a su alta selectividad por los sistemas serotoninérgicos, lo que a su vez se relaciona con menor cantidad de efectos colaterales [15]. Se sintetizaron con el fin de lograr medicamentos más selectivos, y con la intensión de generar un buen efecto terapéutico, pero sin tantos efectos secundarios [45]. Aunque en un primer momento se comercializaron para el tratamiento de la depresión [51] actualmente también son efectivos para el tratamiento de los problemas de agresividad, trastornos compulsivos, y estados relacionados con el miedo y la ansiedad [11, 15]. Los ISRS son un grupo diverso de agentes que comparten químicamente la capacidad de inhibir la captación presináptica de la serotonina en el sistema nervioso central (SNC) aumentando así los niveles de esta amina en dicha membrana [53]. La regulación de la serotonina y la norepinefrina tiene un papel central en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Sin embargo, la etiología exacta y el mecanismo por el cual aumenta la neurotransmisión de la serotonina, sigue siendo poco claro [16], aunque se sabe que los receptores 5-HT1A juegan un importante papel en la autorregulación del sistema serotoninérgico. Al darse la estimulación de los receptores de serotonina, ocurre la apertura de los canales de potasio en la membrana celular y por consiguiente se da la hiperpolarización de la célula [50]. Debido a la gran especificidad que los ISRS poseen por los receptores serotoninérgicos, no existen reacciones muscarínicas, y por tanto carecen de efectos colaterales tales como sedación, hipotensión y somnolencia [15].

En perros, los ISRS se han utilizado en trastornos del comportamiento tales como: la ansiedad por separación, la agresividad por conflicto, los trastornos compulsivos y los miedos [40, 44]. Fármacos como la fluoxetina han sido útiles en el tratamiento de la agresividad intraespecífica, combinada con un programa de modificación de conducta diseñado para enseñar al perro a relajarse [37, 47].

Por ello, es necesario el estudio de los trastornos de ansiedad y de agresividad, con el objetivo de conocer la fisiopatología de estos trastornos, y ayudar así al desarrollo de nuevas terapias ansiolíticas que mejoren la relación del dueño con su perro, lo que finalmente, se traducirá en una disminución del estrés y la preocupación del propietario, disminuyendo así los índices de abandono y los procesos de eutanasia [9, 22].

Debido a lo anteriormente expuesto, el objetivo de este estudio fue evaluar el uso de alprazolam unido a fluoxetina, y a un programa de modificación de conducta para el tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad en perros. Esta investigación forma parte de una serie de estudios [21, 43] donde el objetivo principal es identificar que benzodiacepina se comporta mejor frente a los trastornos relacionados con la ansiedad en los perros.

El objetivo de este estudio fue evaluar la combinación de alprazolam y fluoxetina, unidos a un programa de modificación de conducta, como tratamiento de los trastornos de ansiedad relacionados o no con signos de agresividad en perros.

La TABLA I muestra los signos clínicos de los 35 perros con diversos trastornos del comportamiento relacionados con estados de ansiedad. Una gran variedad de desórdenes de ansiedad con agresividad estuvieron representados en 15 perros (42,85%), mientras que 20 perros (57,14%) mostraron algún tipo de trastorno ansioso sin signos de agresividad.

Los trastornos del comportamiento que se presentaron con mayor frecuencia en la categoría de perros ansiosos agresivos fueron la agresividad por miedo (46%), seguido de la agresividad por conflicto (40%), la agresividad durante el juego (6,6%) y la agresividad entre perros (6,6%). En la categoría de perros ansiosos no agresivos, un 45% de los animales presentó ansiedad por separación, el 30% tuvo ansiedad generalizada, un 10% miedo a ruidos, 5% presentó trastornos compulsivos, otro 5% de los animales tuvo miedo generalizado y finalmente un 5% de los perros presentó miedo a perros.

Al observar la respuesta clínica al final del tratamiento según la categoría diagnóstica (TABLA II) el 77,14% (27 de 35 perros) de los animales de ambas categorías diagnósticas mostró algún tipo de mejoría. Y aunque un 73,33% (11 de 15 perros) pertenecientes a la categoría de perros ansiosos con agresividad mejoraron, existió un ligero incremento de mejorías (80%) en la categoría de perros ansiosos sin agresividad. Estos hallazgos coinciden con estudios realizados por Crowell-Davis y col. [9] y Vallejo [52] donde, las benzodiacepinas y los ISRS unidos a un tratamiento de modificación de conducta muestran una gran eficacia para el tratamiento de los problemas de ansiedad.

Por otro lado, si se analizan los resultados obtenidos en cuanto a la respuesta clínica de los animales al final del tratamiento según la categoría diagnóstica, se podrá ver como 8 de los 35 perros (22,86%) estudiados no mostraron ningún cambio en su conducta. Para autores como Askew [4] e Ibáñez y Anzola [21], lo ideal es la resolución completa del problema de conducta, aunque en ocasiones esto no es posible, debido a que diferentes factores ambientales contribuyen a que los signos clínicos no puedan ser controlados o eliminados. Es por ello que el cumplimiento y dedicación al plan de tratamiento por parte de los propietarios es fundamental para el éxito de la terapia.

Teniendo en cuenta que algunos autores reportan que las benzodiacepinas, pueden interferir con los procesos de aprendizaje en los animales [30, 32]. Y que, en estudios posteriores realizados por Overall [38], se corrobora que el alprazolam al seguir la vía metabólica del N-desmetildiazepam interfiere en menor medida con los procesos de aprendizaje al no sedar al animal. En el presente estudio se seleccionó como agente benzodiacepínico el alprazolam, pues es importante recordar lo que citan Askew [4] y Mills y Sherman [30] donde es fundamental reforzar un programa de modificación de conducta y aprendizaje para poder tratar los problemas de comportamiento en los perros.

Un hallazgo importante en el presente trabajo fue, que en ninguna de las dos categorías diagnósticas clínicas existieron empeoramientos de las conductas (TABLA II). A nivel de la clínica del comportamiento este hallazgo es de gran utilidad, ya que tradicionalmente se ha relacionado el uso de agentes benzodiacepínicos, como desencadenantes de las respuestas de empeoramiento en los signos, o desinhibición de la conducta agresiva [10, 24, 31].

TABLA II
RESPUESTA CLÍNICA AL FINAL DEL TRATAMIENTO (ALPRAZOLAM–FLUOXETINA Y PROGRAMA DE MODIFICACIÓN DE CONDUCTA) SEGÚN CATEGORÍA DIAGNÓSTICA

GM Gran mejoría; MM, Moderada mejoría; LM, Ligera mejoría; SC, Sin cambios; E, Empeoramiento; Agresivo, Perro ansioso agresivo; NAgresivo, Perro ansioso no agresivo.

Por otro lado, diferentes autores Brandwejn [7], Pageat [40], Mills y Sherman [30] observaron que los antidepresivos poseen propiedades terapéuticas importantes que permiten controlar los estados de ansiedad en perros, incluso se sabe que son eficaces para el tratamiento de la ansiedad permanente de los animales. Sin embargo, Pageat [40] citó que la fluoxetina en algunas ocasiones parece no dar resultados muy consistentes en el perro, es por ello que se piensa que, este estudio aporta conocimientos acerca de la importancia de la utilización de una terapia combinada para tratar los problemas de ansiedad en el perro.

Hay que tener en cuenta que se han publicado un número considerable de artículos de investigación sobre estudios de laboratorio respecto a los efectos de las benzodiacepinas en humanos. Sin embargo, tan sólo se han hecho algunos estudios clínicos, o informes de casos en animales, pero la mayoría no permiten conocer la influencia de dichas sustancias en el cambio de las conductas en el individuo [10]. Es así como este estudio puede ayudar a conocer como las benzodiacepinas y los ISRS tipo fluoxetina, ayudan en la mejoría de los signos de ansiedad en perros.

En la TABLA III se muestra que no existieron diferencias significativas (P > 0,05) en la evolución de los signos de ansiedad en cuanto al sexo y la edad de los animales en ninguno de los períodos estudiados ni en sus diferencias. Estos hallazgos coinciden con estudios previos realizados con otras benzodiacepinas (diazepam, clorazepato) [21, 43], donde al utilizar estos agentes farmacológicos no se vieron diferencias en la evolución de los signos de ansiedad durante todo el tratamiento entre los animales jóvenes, adultos, machos y hembras.

TABLA III
EVALUACIÓN DE LOS SIGNOS DE ANSIEDAD SEGÚN CATEGORÍA DIAGNÓSTICA, VARIABLE EDAD Y SEXO DE LOS ANIMALES, A LO LARGO DE LOS PERÍODOS ESTUDIADOS Y SUS DIFERENCIAS

Agg = Perro ansioso agresivo; NAgg = Perro ansioso no agresivo; J= Jóvenes; A= Adultos; M= Machos; H= Hembras; Cump = cumplimiento del propietario con el plan de modificación de conducta; D1 = Diferencias en las mejorías entre los períodos 2 y 1; D2 = Diferencias en las mejorías entre los períodos 3 y 2; D3 = Diferencias en las mejorías entre los períodos 3 y 1; P = valor de probabilidad.

Si se analiza la categoría diagnóstica de los perros estudiados, se puede observar como al 14d; 42d y 70d, el tratamiento propuesto se comportó muy parecido en cuanto a la evolución de los signos de ansiedad en los tres períodos de tratamiento, en los animales ansiosos con y sin agresividad. Hay que tener en cuenta que los resultados obtenidos por el clínico al realizar la valoración, pudieron deberse en el 14d y 42d a la unión farmacológica del alprazolam y la fluoxetina, e igualmente pudieron ser el resultado del programa de modificación de conducta que acompañó al tratamiento.

En este estudio y tal como recomiendan autores como Marder [28], se utilizó una terapia combinada, debido a la necesidad de iniciar cuanto antes un tratamiento [35]. Además, teniendo en cuenta que la fluoxetina es útil para reducir los estados de ansiedad y mejorar los trastornos del comportamiento [23], pero sabiendo que tardan de 2 a 6 sem. en iniciar su efecto [2], una parte fundamental de este estudio fue que al utilizar alprazolam, el propietario notara las mejorías iníciales y estuviera más conforme con la terapia propuesta, lo que indirectamente permitiría que la terapia de modificación de conducta fuera mucho más exitosa, tal como lo reporta Overall [39].

Por otro lado, la evolución del tratamiento observada en las diferencias entre los distintos períodos (D1, D2 y D3) fue similar en D1 y D2 para ambas categorías diagnósticas (TABLA III). Sin embargo, al analizar los resultados obtenidos en la diferencia D3 (diferencias en la evolución de los signos entre los períodos 3 y 1 (70d y 14d, respectivamente), (TABLA III), pudo observarse que la terapia propuesta se comportó más satisfactoriamente en la categoría de perros ansiosos sin signos de agresividad (P=0,02). Esto puede justificarse, teniendo en cuenta la eficacia inmediata de las benzodiacepinas, que hace que sean particularmente útiles para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, miedos o fobias [33, 49]. Esta afirmación puede ayudar a explicar por qué en el presente estudio, las mejorías de los signos de ansiedad se presentaron en los perros ansiosos sin signos de agresividad, a lo largo de los tres períodos estudiados, corroborando así la capacidad ansiolítica del alprazolam. Además, estos resultados permiten observar como a partir del 14d, los animales empiezan a mostrar mejoría en sus signos, lo que corrobora la eficacia inmediata de las benzodiacepinas citada por otros autores [10, 20].

Sin embargo, hay que tener en cuenta que en este estudio, el alprazolam también se administró con un ISRS (fluoxetina) por lo cual, dichas mejorías han podido deberse a la acción combinada de ambos medicamentos y al programa de modificación de conducta utilizado.

Finalmente, este estudio buscó conocer la satisfacción del propietario con la terapia propuesta durante los tres períodos de tratamiento. Para ello, se calcularon los coeficientes de correlación de Spearman para estudiar la relación existente entre las mejorías encontradas en los signos de ansiedad por parte de los veterinarios especialistas y la satisfacción de los propietarios al 14d; 42d y 70d de terapia (TABLA IV).

TABLA IV
COEFICIENTES DE CORRELACIÓN DE SPEARMAN, ENTRE LAS MEJORÍAS ENCONTRADAS Y LA SATISFACCIÓN DEL PROPIETARIO

ME= Mejorías encontradas; Cump= Satisfacción de los propietarios; P= p valor de probabilidad.

Se pudo observar como en los tres periodos de estudio existió una relación positiva entre ambas variables. No obstante, en el período 1, 14d de tratamiento, el coeficiente de correlación fue de 0,55 (P= 0,0007), y posteriormente en los periodos 2 y 3, el coeficiente de correlación se incrementó hasta los valores de 0,70 y 0,81, respectivamente. Se puede ver que, aunque las mejorías reportadas por el clínico en los tres períodos no fueron muy altas, y que a lo largo de los tres períodos de tratamiento la satisfacción de los propietarios fue superior a la reportada por el clínico en cuanto a las mejorías de los signos de ansiedad, la correlación entre dichas variables fue aumentando a lo largo del tiempo. Dicho incremento pudo deberse al acompañamiento constante que tuvo el propietario durante los seguimientos, pues tal como cita Dehasse [12] es fundamental realizar un plan de acompañamiento al propietario durante el desarrollo del plan terapéutico, pues cuanto más guiado esté el dueño, mayor será su satisfacción y por tanto, el cumplimiento y la efectividad de la terapia. Sin embargo, la satisfacción al inicio del tratamiento mostrada por el propietario, no necesariamente pudo deberse al papel que desempeñó el alprazolam como agente ansiolítico, pues es fundamental tener en cuenta el efecto placebo que indirectamente acompañó al estudio, el cual, tal como reportan Mills y Sherman [30] puede interferir con los resultados. Por último, cabe mencionar que dichos hallazgos pudieron deberse a factores externos del ambiente y del propietario, por lo cual a pesar de que las mejorías encontradas por el clínico no fueron significativas, el propietario si se encontró satisfecho con la terapia propuesta.

Debido a lo anteriormente expuesto y gracias a los hallazgos de este estudio se puede concluir, que el uso de una terapia combinada utilizando como benzodiacepina el alprazolam unido a la fluoxetina, podría beneficiar la implementación del programa de modificación de conducta, lo que finalmente ayudaría a disminuir los signos de ansiedad y ayudaría en la terapia de los trastornos del comportamiento relacionados. Este tratamiento ofrece mejores resultados en perros ansiosos no agresivos, corroborando así la acción ansiolítica del alprazolam. Además, esta terapia no muestra ningún riesgo de desinhibición de la conducta agresiva, ya que en el presente estudio no empeoran los signos de ansiedad en los perros. Por otro lado, la terapia propuesta en esta investigación, podría permitir que el propietario se encuentre motivado para realizar el programa de modificación de conducta, ya que dichos agentes disminuyen los signos de ansiedad y por tanto, el propietario implementará más fácilmente la terapia propuesta, lo que finalmente se traduciría en un mayor éxito del tratamiento.

Los autores agradecen al servicio de Estadística de la Universidad Complutense de Madrid, por la asesoría prestada y a los veterinarios especialistas en comportamiento que realizaron los seguimientos con los propietarios del estudio. También agradecen al servicio de comportamiento animal de la Universidad Complutense de Madrid, por facilitar las instalaciones y todos los recursos para poder llevar a cabo las consultas de comportamiento.